高龄怀孕导致的染色体异常风险有多大

1.染色体病概述

染色体数目或结构异常所致的疾病称为染色体病（chromosomal disease）。染色体病是人类常见病之一,自Caspersson等于1970年发表第1张人类染色体显带照片,1971年巴黎国际命名会议以来,现已发现人类染色体数目异常和结构异常万余种,染色体病综合征100余种。

人类染色体异常,包括染色体数目异常和结构异常两大类。

染色体发生数目异常,甚至是微小的结构异常,都将导致许多基因的增加或缺失,或者因染色体重排改变了原有基因间的排列顺序,产生由于许多基因改变而引起的多种异常症状的综合征,如畸形、智力低下、生长发育迟缓和一些特征性的皮肤纹理改变等。所以染色体病亦称染色体综合征（ chromosomal syndrome）。大部分染色体异常（染色体 aberration）是造成子代流产、死胎、新生儿死亡及先天畸形的重要原因。目前已发现的人类染色体数目异常和结构异常有10000多种,已确定或已描述的综合征有100多种。这些异常如涉及第1~第22号染色体,称常染色体病（ autosomal disease）,由于它涉及数十数百,甚至上千个基因的增减,故常表现出严重多发的先天性异常或畸形,其共同的临床表现为:先天性非进行性的智力异常、生长发育迟缓,常伴有五官、四肢、内脏等方面的畸形。如涉及X性染色体、Y性染色体,称性染色体病（ sex 染色体 disease）,其共同临床特征是:性发育不全或两性畸形,有的患者仅表现出生殖力下降、继发性闭经、智力稍差、行为异常等。

2.染色体病的发生率

（1）来自活产儿的数据

重要染色体异常的发生率约为0.65%或每153例活产中有1例。21三体综合征即唐氏综合征（ Down's syndrome,Ds）,是常见的染色体异常,在活产儿中的发生率为14/1000或每729例活产中有1例。性染色体非整倍体（包括嵌合体）异常的发生率为:活产男胎375例中有1例（2.7%）;活产女胎635例中有1例。

平衡性结构性重排的发生率约为活产胎中491例有1例,其中近半为罗伯逊易位。人口因素可使染色体异常的总体发生率发生改变。在许多国家,20世纪70年代后≥35岁的孕妇显著增加,21三体综合征及其他许多染色体异常的发生率随着孕妇年龄的增加而增加,如:35岁孕妇中活产儿发生21三体综合征的风险约为0.3%,仨任一染色体异常的风染色体异常的发生率分别增加为0.5%,46岁孕妇中相应到5和7.25%。18三体综合征和13三体合征的发生率分别为Ds的10%~15%和5%~10%。

（2）来自羊膜腔穿制术和毛活检的数据

通过羊膜腔等刺术诊断的年龄特异性体异常发生率,要高于活产儿中的发生率。该差异主要是由于在羊膜腔穿刺术的孕周之后,许多染色体异常的胎儿发生自然流产。同样的原因,通过绒毛活检诊断的年龄特异性DS发生率和所有染色体异常发生率,要高于羊膜腔穿刺术中的发生率。

（3）来自自然流产的数据

早孕期自然流产的胚胎中几乎有一半存在重要的染色体异常。在对13369例自然流产进行的研究中,6519例中48.8%存在染色体异常（其中55%为常染色体三体,16%为45,X,20%为多倍体,8%有其他染色体异常,如结构异常、21单体或其他复杂的核型）。常染色体三体可为任何一条染色体三体,但25%为16三体,近端着丝粒染色体（13-15,21-22）也较多见,自然流产中常染色体三体的发生率随着母体年龄增加。

（4）来自死产和新生儿死亡的数据

死产的定义为在中孕期晚期或晩孕期（孕龄>20周）分娩死胎,新生儿死亡指的是出生后4周内死亡。在对一组死产和新生儿死亡的研究中,2344例进行核型分析的病例中有160例（6.8%）存在重要染色体异常,异常核型的平均发生率在浸软儿中为9.5%,未浸软儿中为6.2%,产后7天内死亡者中为5.2%,产后8-28天死亡者中为3.4%。最多见的染色体异常为18三体综合征、13三体综合征、21三体综合征及性染色体非整倍体和不平衡易位,这些染色体异常在死产和胎儿死亡中的发生率是新生儿中的10倍。

3.中国中孕期胎儿唐氏综合征的发生率

中国在1998年之前对DS的产前筛查方法仅是针对高龄孕妇（预产年龄≥35岁）直接进行羊膜腔穿刺。统计资料显示,中国82%的DS胎儿发生于35岁以下的孕妇。1998年之后,中孕期母血清生化指标联合筛查在国内逐步开展。由北京协和医院牵头,联合国内11家产前诊断中心,由中华人民共和国科学技术部2002BA709B10项目资助,对2004年5月到2006年9月期间在各参加单位就诊的、孕15+0~20+6周、经知情同意接受产前筛查的单活胎孕妇开展中孕期二联母血清学筛查,有染色体异常和先天畸形家族史、妊娠合并内外科疾病、在孕20周前超声发现胎儿有结构异常、通过人工助孕技术妊娠者被排除。由中国出生缺陷监测中心进行的前瞻性统计学分析,要获得能够代表中国孕妇人群的正常值范围,样本量应不少于6万例。由云南省第一人民医院负责各参加单位的实验室室间质控工作,每3个月检查1次。各实验室每年参加一次国家卫生和计划生育委员会临检中心的第三方室间质控检查。

另外,北京协和医院的实验室参加美国病理学协会（ College of American Pathology ,CAP）3个月/次的第三方室间质控,各单位的质控结果满意。最终有66132例（82.8%）纳入本研究。孕妇平均年龄为27岁（18~47岁）,其中高龄孕妇（ advanced maternal age,AMA）3610例,占5.46%;低龄孕妇62522例,占94.54%。AMA孕妇的平均年龄为36.84岁（35~47岁）。采血孕周为15+0~20+6周。

在66132例孕妇中,经产前诊断为DS者71例,有26例产后诊断为DS,计算出在人群中21三体综合征的发生率为1.47‰。在低龄孕妇组中共检出DS75例,在该组中发生率为1.2‰。在AMA组中检出DS胎儿22例,在AMA人群中的发生率为6.09‰,为整个孕妇人群胎儿DS发生率的4.14倍。以上研究是中国首次获得的全国多中心前瞻性大样本的关于DS在中孕期的发生率,以及DS分别在低龄孕妇及AMA孕妇中的发生率。

4.产前诊断指征的改变导致染色体病发生率的改变

由于产前诊断指征的改变,也会导致染色体异常在产前某阶段的发生率发生相应改变。以性染色体非整倍体为例,性染色体非整倍体（ sex 染色体 aneuploidies,SCAs）是在产前诊断中最常见的染色体异常,尽管大部分45,X的核型是在异常超声发现之后被诊断出来的,但其他SCAs,如47,XXY（ Klinefelter 综合征,KS）、47,XYY、47,XXX则是偶然被产前诊断出来。实际上,大多数核型分析的目的是为了除外21三体综合征,其指征通常是AMA、血清学筛查高风险、既往胎儿染色体异常或是家族遗传病史要求产前诊断。

一项来自法国的长达30年的多中心回顾性研究,重点关注47,XXX和47,XYY在每1000名女性及男性活产儿中的发生率,从1976年到2012年共产前诊断291例47,XXX综合征及175例47.XYY综合征。对于47,XXX综合征,89.3%的病例通过羊膜腔穿刺术被诊断。在有明确产前诊断指征的病例中,56.7%是AMA、22.5%是合并超声异常、15.9%是母血清学筛查高风险、4.8%是其他指征。对于4XYY综合征,86.3%的病例通过羊膜腔穿刺术被诊断。在有明确产前诊断指征的病例中,31.8%是孕妇高龄35.9%是合并超声异常、22.9%是母血清学筛查高风险、9.6%是其他指征。这两个综合征所合并的超声异常,最常见的是颈后透明层（ nuchal translucency,NT）增厚,分别占到49.2%和42.6%。

在以AMA和母血清学筛查高风险为羊膜腔穿刺术较常见指征时,性染色体异常占所有羊膜腔穿刺术后所发现的染色体异常的25%,且绝大多数的47,XXX和47,XYY的产前诊断都是通过羊膜腔穿刺术进行对比（89.3% vs 86.3%）。随着产前筛查技术的开展,尤其是基于游离DNA的无创产前筛查技术的不断进展和广泛应用,单纯由于AMA或母血清学筛查高风险而进行羊膜腔穿刺术的孕妇数量大幅降低,预测由于AMA或血清学筛查高风险而偶然产前诊断出的性染色体数目异常的数量也会随之降低,而由于超声异常所产前诊断出的性染色体数目异常的比例将会升高。