儿童霍奇金淋巴瘤分层治疗显著减少远期并发症

儿童霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphima, HL）细胞对放疗敏感，放射治疗后5年生存率可达80.9%，但患者远期慢性病发生风险显著高于正常人群。近年来，基于HL危险度分层治疗方案的出现，不仅使患者获得95%以上的5年生存率，对患者远期预后也有潜在的改善。因此，有研究者对不同年代和不同治疗方案下幸存的HL患者的远期并发症进行比较分析，以期明确不同治疗方案对HL治愈患者慢性病发生的远期影响，近日该研究的相关结果公布在Journal of Clinical Oncology杂志。
研究背景

近五十年来，儿童霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphima, HL）被作为是治疗最大化-花费最小化的肿瘤治疗范例。由于HL细胞对放疗敏感，20世纪70年代使用的扩大照射野放疗极大改善了HL患者的生存率。美国国家癌症研究所的SEER数据库数据显示，1975-1977年美国诊断的0~19岁的儿童和青少年各期HL患者，可获得80.9%的5年生存率，而近年的患者可获得95%以上的5年生存率。但与其他癌症患者或正常人群相比，HL治疗后幸存者受放疗影响，其晚期死亡率、严重的慢性病如继发恶性肿瘤、心血管疾病、肺部疾病、糖尿病及其他内分泌疾病等事件的风险明显升高。20世纪90年代开始提出了HL危险度分层治疗，可能会减少幸存者远期慢性病的发生。

本研究使用了美国儿童癌症幸存者研究（CCCS）队列中1970-1999年间诊断的HL已治愈患者的数据，对其中严重慢性病的发生率进行不同年代和不同治疗组的对比分析，并对目前使用美国儿童肿瘤协作组（COG）的AHOD0031和AHOD0431方案进行治疗的HL患者的严重慢性病发生率进行了评估。

研究方法

本研究纳入了1970年1月1日~1999年12月31日在美国和加拿大诊断的<21岁的HL患者中，治疗后存活5年及以上者。研究者回顾性提取了患者诊断5年内的肿瘤治疗记录，包括化疗累积剂量及放疗剂量和靶区。参与调查的患者通过问卷形式提供自身慢性疾病状况，研究者团队依据病历记录进行核对，并根据美国国家癌症研究所的常见术语标准的不良事件（v4.03）进行严重或致残性（3级）、危及生命的（4级）或致死性（5级）慢性病的分级。其中重点研究了HL治愈患者中心肺疾病、二次肿瘤和内分泌疾病的发生率。此外，研究者还对目前不同危险度分层疗法下，接受≤26Gy累及野放疗或无累及野放疗HL患者的慢性病发生率进行了评估。

研究结局包括任何3-5级慢性病，尤其是心肺疾病、二次肿瘤或内分泌疾病的发生。使用Cox比例风险模型预计首次出现3-5级慢性病的风险比（HRs）和95% CI，诊断5年后的幸存者进入分析模型，使用年龄作为时间尺度。另一组模型评估了随时代变化的不同治疗组合方案下的3-5级慢性病的风险比（HRs）和95% CI。

研究结果

本队列中共纳入了20世纪70、80及90年代确诊的2996例存活超过5年的HL患者（表1），男女比例大致相等，17.4%为有色种族或少数民族，约半数（48.0%）患者诊断时年龄为15~20岁。9.9%（296例）患者在纳入研究前出现疾病进展/复发，并接受了挽救性治疗和/或自体/异基因造血干细胞移植。截止2013年，22例患者死亡，中位（SD）年龄37.7（10.8）岁；存活患者末次随访时中位（SD）年龄35.8（8.1）岁。三个年代的治疗方案如表1及图1所示，近年来HL患者治疗中放疗的剂量逐渐降低，并增加了中剂量烷化剂和蒽环类药物的使用。

截至35，本队列中HL患者至少出现一种3-5级慢性病的累积发生率为31.4%（95% CI，29.2~33.5），其中内分泌疾病、心肺疾病及二次肿瘤的累积发生率相似，分别为13.3%（95% CI，11.7~15.1），10.1%（14.5~17.9）和9.4%（8.1~10.8）。女性HL治疗后幸存者3-5级慢性病的发生率是男性的2倍（HR 2.1；95% CI，1.8~2.4），男女性发生率分别为23.1%（95% CI，20.5~25.8）和41.3%（95% CI 37.6~44.8），其中二次肿瘤和内分泌疾病发生率差异较大。自20世纪70年代至90年代，3-5级慢性病的发生风险降低了20%（HR 0.8；95% CI，0.7~0.9；P=0.002），其中二次肿瘤发生率降低最为显著，在20世纪70年代和90年代分别为10.9（95% CI，8.9~13.1）和5.7%（95% CI，3.6~6.8）。

表1 20世纪70~90年代诊断的存活5年的HL患者的社会人口学和治疗特征

图1 不同年代的治疗暴露比较（A:胸部放疗，B:腹部放疗，C:蒽环类药物，D:烷化剂）

图2 3-5级慢性病的累积发生率（A:总体和按慢性疾病分类，B:性别，C:治疗年代）

与高剂量的扩大照射野放疗相比，局限于胸部和颈部的受累野高剂量（≥35Gy）放疗可降低50%的二次肿瘤发生风险（HR 0.5；95% CI，0.3~0.8），但对其他3-5级慢性病的发生无影响。在高剂量胸部放疗的基础上加用烷化剂或蒽环类药物，并没有显著增加3-5级慢性病的发生风险。但与仅接受高剂量扩大照射野放疗的患者相比，在减低放疗剂量（<35Gy）的基础上，进行包括蒽环类及烷化剂在内的联合化疗，可降低30%的3-5级慢性病发生风险（HR 0.7；95% CI，0.5~0.9）。与仅接受联合化疗的患者相比，复发后行挽救治疗和/或造血干细胞移植治疗的患者，其3-5级慢性病的发生风险增加4.7倍（95% CI，2.8~7.8）。此外，复发和/或行造血干细胞移植的患者，其3-5级慢性病的发生风险与接受大剂量扩大照射野放疗的患者相似。

图3 不同治疗组别3-5级慢性病累积发生率

治疗方案多因素分析模型显示，应用蒽环类药物显著增加了心肺疾病的发生风险。20世纪90年代的治疗方案显著降低了各种慢性病、二次肿瘤及心肺疾病的发生风险，但对内分泌疾病的发生并无改善。大剂量烷化剂化疗（换算为环磷酰胺≥10g/m2）与不应用烷化剂者相比，增加了3-5级慢性病的发病风险（HR 1.3，95% CI 1.1~1.7）。与大剂量放疗相比，受累野放疗剂量减低至35Gy以下可降低3-5级慢性病的发病风险。

依据目前低-中危组HL化疗方案进行化疗的患者，30岁时各慢性病的累计发生率为14.5%（95%CI 8.6~21.9）。与接受≥35Gy剂量的胸部放疗的幸存者相比，目前低中危组化疗方案可降低40%的3-5级慢性病发生风险（表2）。

表2 各治疗分组在30岁前至少出现一种3-5级慢性病（严重、致残、危及生命或致命）的累积发生率

研究结论
本研究证实，儿童HL根据危险度分层治疗的方案，减少放疗的剂量和照射野，可显著降低患者二次肿瘤、心肺疾病及内分泌疾病等远期慢性病的发生风险。

参考文献
Oeffinger KC, Stratton KL, Hudson MM, et al. Impact of Risk-Adapted Therapy for Pediatric Hodgkin Lymphoma on Risk of Long-Term Morbidity: A Report From the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol. Feb 25, 2021. DOI: 10.1200/JCO.20.01186.