如何提升高危R/R CLL治疗疗效？柳叶刀子刊：两药联合更安全、更有效！

要点一览

1.Blood：使用微小残留病作为指导来固定持续时间治疗初诊慢性淋巴细胞白血病，或将带来患者更高生存率。
2.JCO：依据儿童霍奇金淋巴瘤的风险分层进行治疗，可显著降低患儿严重慢性疾病发生率。
3.The Lancet Haematology：新的血液系统恶性肿瘤疾病风险分层系统，能更精准地预测患者异基因造血干细胞移植预后。
4.NEJM：Idecabtagene Vicleucel在复发或难治性多发性骨髓瘤患者治疗中具有优异的疗效和安全性。
5.Leukemia：CD34阳性细胞表面的CXCR4表达水平，或可预测原发性骨髓纤维化的预后。
6.The Lancet Haematology：伊布替尼联合Ublituximab能有效改善高危复发或难治性CLL患者的总有效率，且具有良好的安全性。
7.新药：Selinexor新药上市申请获国家药品监督管理局（NMPA）优先审评。

>>>> 1.Blood：使用微小残留病作为指导来固定持续时间治疗初诊慢性淋巴细胞白血病，或将带来患者更高生存率。

近日，Blood杂志报道了一项II期临床研究（ICLL07 FILO试验）结果，旨在评估使用微小残留病（MRD）来指导固定持续时间治疗初诊慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的生存率是否有获益。

该研究纳入135例初诊CLL患者，使用伊布替尼联合Obinutuzumab进行诱导治疗持续9个月。诱导治疗后可评估疗效患者为130例，其中达到完全缓解（CR）且骨髓微小残留病（BM MRD）可测残留疾病（BM MRD）＜0.01％的患者共10例；继续接受伊布替尼治疗6个月、达到部分缓解（PR）和/或BM MRD≥0.01％的患者共120例；继续接受4个周期免疫化学疗法（氟达拉滨、环磷酰胺联合Obinutuzumab）。经中位随访36.7个月，上述患者3年无进展生存（PFS）率和总生存（OS）率分别为95.7％[95％置信区间（CI） 92.0％-99.5％]和98％（95%CI 95.1％-100％）。患者治疗开始后第16、22、28、34和40个月时，外周血MRD＜0.01％的比例分别为97％、96％、90％、84％和89％。

该研究表明，在初诊CLL患者中使用MRD指导，固定持续时间（15个月）治疗可达到较高的生存率。

本周专家视角：
近年来，随着小分子靶向药物如BTK抑制剂、BCL2抑制等在CLL中的应用，显著地提高了该类患者的疗效、改善了生存。目前CLL已经从传统的免疫化疗时代进入了分子靶向的新药治疗时代，也使追求MRD阴性成为可能，而新药目的治疗时间是大家关注的焦点。

近日，Blood杂志报道了一项研究结果显示，使用MRD作为指导，有望在初诊CLL患者中实现新药的固定持续时间治疗。对于这一结果，我们也期待扩大样本前瞻性随机对照研究能够进一步证实该结果，使其早日转化应用于临床实践。

>>>> 2.JCO：依据儿童霍奇金淋巴瘤的风险分层进行治疗，可显著降低患儿严重慢性疾病发生率。

研究者分析了儿童霍奇金淋巴瘤（HL）幸存者中严重慢性疾病的发生率，这一结果于近日发表在Journal of Clinical Oncology杂志。

该研究结果显示，HL幸存者的平均年龄为35.6岁（范围12-58岁）。患者35岁时，3至5级疾病的累积发生率均为31.4％（95％CI，29.2-33.5）。女性患者出现3至5级疾病的可能性是男性患者的两倍[危险比（HR）2.1，95％CI 1.8-2.4）。从1970年代到1990年代，3至5级疾病的十年特异性风险降低了20％（HR 0.8，95％CI 0.7-0.9）（P trend=0.002）。在经历了复发和/或造血细胞移植（HCT）的幸存者中，出现3至5级疾病的风险显著增加，这一结果与接受大剂量、大范围放疗的幸存者相似（HR，1.2；95％CI，0.9-1.5）。现代的低中度风险HL治疗方案与接受≥35 Gy的胸腔放疗联合蒽环类药物或烷化剂治疗的幸存者相比，3至5级疾病的风险降低40％（HR 0.6，95％CI 0.4-0.8）。

该研究表明，儿童HL的风险分层治疗可显著降低患儿严重的慢性疾病发生率。
本周专家视角：
血液系统恶性肿瘤Allo-HCT时的诊断和缓解状态是决定患者移植后总生存期的主要决定因素。随着诊断及治疗手段的不断进步，血液系统恶性肿瘤患者的诊治较之前发生了很大变化。目前，Allo-HCT仍是很多血液系统恶性肿瘤的唯一根治手段，但是在当代发展中哪些血液系统恶性肿瘤能从该治疗手段中获益最大，急需有效的血液恶性肿瘤疾病风险分层系统协助预判。

近日，研究者开发了DRSS模型，这种模型较既往的DRI相比能更好地预测血液系统恶性肿瘤Allo-HCT患者的预后。该研究提示DRSS有助于更好地对Allo-HCT研究进行解释和分析，从而促进能包容更多人群的临床试验设计的诞生。

>>>> 3.The Lancet Haematology：新的血液系统恶性肿瘤疾病风险分层系统，能更精准地预测患者异基因造血干细胞移植预后。

研究者通过回顾性队列研究试图开发一种适应当代发展的血液恶性肿瘤患者疾病风险分层系统（DRSS），以期更好地明确异基因造血干细胞移植（Allo-HCT）适应证。这一结果近日发表在The Lancet Haematology杂志。

研究结果显示，DRSS模型将开发队列（中位随访时间为2.1年）中的患者分为五个风险组，即低危风险组（参考组）、中危-1风险组（HR 1.26，95％CI 1.17-1.36，p＜0.0001）、中危-2风险组（HR 1.53，95％CI，1.42-1.66，p＜0.0001）、高危风险组（HR 2.03，95％CI 1.86-2.22，p＜0.0001）和极高危风险组（HR 2.87，95％CI 2.63-3.13，p＜0.0001），由低危风险组至极高危风险组，死亡风险逐渐增加。

同样在外部验证队列中，DRSS风险分组也与死亡风险的逐步增加有关。在所有队列中，根据既往的预后系统[即疾病风险指数（DRI）]，64％至65％的患者归为中危风险。DRSS对这些中危DRI患者进行了重新分类，分别有6％为的低危风险组，51％的为中危-1风险组，41％的为中危-2风险组和3％的高危风险组或极高危风险组。既往的DRI模型预测这些中危风险患者的2年OS率为62.1％（95％CI，61.2-62.9），而DRSS模型将其重新分类为更精准的预后组，其中极高危风险组2年OS率为45.7％（95％CI，37.4-54.0），低危风险组2年OS率为73.1％（95％CI，70.1-76.2）。

该研究显示，DRSS是一种包括患者组织学、遗传学特征以及治疗反应等相关的多种疾病特征的更精准的风险分层系统。

本周专家视角：
血液系统恶性肿瘤Allo-HCT时的诊断和缓解状态是决定患者移植后总生存期的主要决定因素。随着诊断及治疗手段的不断进步，血液系统恶性肿瘤患者的诊治较之前发生了很大变化。目前，Allo-HCT仍是很多血液系统恶性肿瘤的唯一根治手段，但是在当代发展中哪些血液系统恶性肿瘤能从该治疗手段中获益最大，急需有效的血液恶性肿瘤疾病风险分层系统协助预判。

近日，研究者开发了DRSS模型，这种模型较既往的DRI相比能更好地预测血液系统恶性肿瘤Allo-HCT患者的预后。该研究提示DRSS有助于更好地对Allo-HCT研究进行解释和分析，从而促进能包容更多人群的临床试验设计的诞生。

>>>> 4.NEJM：Idecabtagene Vicleucel在复发或难治性多发性骨髓瘤患者治疗中具有优异的疗效和安全性。

研究者开展了一项II期临床研究旨在评估Idecabtagene Vicleucel（ide-cel）在复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者中的疗效及安全性。这一结果近日发表在The New England Journal of Medicine杂志。

该研究中有128例R/R MM患者接受了ide-cel治疗，中位随访13.3个月，总有效率（ORR）为73％，其中获≥CR的患者占33％。MRD阴性（＜10-5）的患者占所有接受治疗患者的26%，在≥CR的患者中占29%。接受ide-cel治疗的R/R MM患者中位PFS为8.8个月（95％CI，5.6-11.6）。常见的不良事件（AE）包括中性粒细胞减少症（91%）、贫血（70%）和血小板减少症（63%）。细胞因子释放综合征（CRS）发生率84%，3级或更高级别的CRS患者占5%，神经毒性发生率为18％，其中3级神经毒性发生率为3%，没有发生＞3级的神经毒性。

该研究表明，Ide-cel在既往经过多线治疗的R/R MM患者中，MRD阴性率达26％，最常见AE是血液学毒性和CRS。
本周专家视角：
嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法的问世将血液系统肿瘤的治疗带入了免疫治疗时代，目前在B细胞急性淋巴细胞白血病和DLBCL中均有已经获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的CAR-T细胞产品。ide-cel也称为bb2121，是一种针对B细胞成熟抗原的CAR-T细胞疗法，前期研究显示R/R MM患者中显示出可控的毒性和临床活性。

近日NEJM有研究显示Ide-cel在既往经过多线治疗的R/R MM患者中MRD阴性率达26%，且安全性良好，期待该产品早日获批转化到临床，为R/R MM增添新的有效治疗手段。

>>>> 5.Leukemia：CD34阳性细胞表面CXCR4表达水平，或可预测原发性骨髓纤维化的预后。

研究者分析了骨髓增生性肿瘤（MPN）患者中，CD34阳性血细胞中表面CXCR4阳性表达（CD34/CXCR4-se）情况与预后相关，这一结果于近日发表在Leukemia杂志。

该研究结果显示在MPN不同亚型中，原发性骨髓纤维化（PMF）和原发性血小板增多症（ET）或真性红细胞增多症（PV）的患者相比，具有更低的平均CD34/CXCR4-se。在PMF中，男性、年龄较大和MPL突变是CD34/CXCR4-se减少的孤立相关因素，并与患者严重贫血发生的时间间隔缩短、脾肿大、血小板减少症、白细胞减少症、CD34阳性血细胞升高、白血病转化和死亡相关。

研究们进一步建立了一个预后模型，包括年龄＞65岁、血红蛋白＜100g/L、CD34阳性血细胞＞50×106/L以及诊断时CD34/CXCR4-se＜39％。该模型将PMF患者分为三个风险队列，与国际预后评分系统相比，能更精准地预测该类患者的预后。

该研究表明，CD34/CXCR4-se是疾病活动的高度敏感标志物，或可作为PMF中新的诊断和预后生物标志物。

本周专家视角：
PMF是BCR-ABL融合基因阴性的、慢性、进展性恶性血液疾病，属于MPN中的一类。随着骨髓纤维化克隆造血加重，肝脾肿大、贫血、消瘦、乏力等临床症状也逐渐加重。其诊断主要依据典型的临床表现、骨髓活检、基因突变分析及其他异常，目前使用国际预后评分系统（IPSS、DIPSS、DIPSS-PLUS）进行风险分层。

基于美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐，除了进行异基因造血干细胞移植或临床试验外，凡有症状者均可使用芦可替尼治疗，可有效缩脾、改善全身症状、稳定纤维化和延长患者生存期。

既往有研究显示PMF患者CD34阳性血细胞上趋化因子受体CXCR4的表达降低.近日Leukemia杂志上一项研究显示，CD34/CXCR4-se或可作为PMF中新的诊断和预后标志物，该研究提示结合CD34/CXCR4-se的预后模型或可更精准预测PMF的预后。

>>>> 6.The Lancet Haematology：伊布替尼联合Ublituximab能有效改善高危R/R CLL患者的ORR，且具有良好的安全性。

近日，研究者评估了伊布替尼联合抗CD20单克隆抗体Ublituximab在具有高危细胞遗传学特征的复发或难治性慢性淋巴细胞白血病（R/R CLL）患者中的疗效，其结果发表在The Lancet Haematology杂志。

该研究是一项国际、多中心、随机、对照III期临床研究（GENUINE试验），共有126例CLL患者入选并随机分配接受Ublituximab联合伊布替尼（n=64）或伊布替尼单药（n=62）治疗。中位随访41.6个月，Ublituximab联合伊布替尼组患者的ORR为83％，而伊布替尼单药组ORR为65％（p=0.020）。多数AE为1级或2级。Ublituximab联合伊布替尼和伊布替尼单药组中最常见的3级和4级AE为中性粒细胞减少症（19％vs 12％）、贫血（8％vs 9％）和腹泻（10％vs 5％）。最常见的严重AE为肺炎（10％vs 7％）、房颤（7％vs 2％）、败血症（7％vs 2％）和发热性中性粒细胞减少症（5％vs 2％）。

该研究表明，在高危R/R CLL患者中，使用伊布替尼联合Ublituximab较伊布替尼单药，具有更高的ORR，且不会增加额外的副反应。

本周专家视角：
虽然BTK抑制剂等小分子靶向药物的应用显著提高了R/R CLL患者的预后，但具有高危遗传学特征的患者使用伊布替尼治疗的预后远差于无高危细胞遗传学突变的患者。目前具有高危细胞遗传学特征的CLL患者仍缺乏有效的治疗手段，针对该类患者的两种新药或三种新药的组合方案临床研究成为近年来的热点。

近日，一项III期临床研究结果显示，在伊布替尼基础上联合Ublituximab能显著改善高危R/R CLL患者的ORR且不会增加额外的副反应，该研究为BTK抑制剂联合Ublituximab治疗高危R/R CLL患者提供了证据支持。

>>>> 7.新药：Selinexor新药上市申请获国家药品监督管理局（NMPA）优先审评。

全球首款选择性核输出抑制剂（Selective Inhibitor of Nuclear Export，简称“SINE”）ATG-010（selinexor，XPOVIO）在2019年7月获美国FDA批准联合低剂量地塞米松用于治疗R/R MM患者。近日,国家药品监督管理局（NMPA）已授予selinexor的新药上市申请（NDA）优先审评资格，用于治疗RRMM患者。

本周专家视角：
既往研究显示，在经历过蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、单克隆抗体等多种新药治疗失败的R/R MM患者中，Selinexor仍具有良好的临床活性。美国FDA已先后批准含Selinexor的方案用于经历多线治疗和一线治疗的R/R MM。此次NMPA授予selinexor的新药上市申请（NDA）优先审评资格，将有望加速其在中国的上市，将有望中国的R/R MM患者带来新的治疗药物！
专家简介

王亚非教授

博士、副主任医师、硕士研究生导师、天津肿瘤医院血液科行政副主任。
1996年于山东医科大学临床医学系学士毕业，2005年于中国协和医科大学博士毕业。
目前任中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、天津市医师协会血液学专业委员会、天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会等多个学术组织的常委或委员。
主要从事多发性骨髓、造血干细胞移植、淋巴瘤等疾病的基础与临床研究，在相关领域发表多篇SCI论文，临床诊疗经验丰富，对这些疾病的预后分层诊断与个体化治疗有自己体会与经验。

参考资料：
[1].Anne-Sophie Michallet,Rémi Letestu,Magali Le Garff-Tavernier,et al.A fixed-duration,measurable residual disease-guided approach in CLL:follow-up data from the phase 2 ICLL-07 FILO trial.Blood.2021 Feb 25;137（8）:1019-1023.
[2].Kevin C Oeffinger,Kayla L Stratton,Melissa M Hudson,et al.Impact of Risk-Adapted Therapy for Pediatric Hodgkin Lymphoma on Risk of Long-Term Morbidity:A Report From the Childhood Cancer Survivor Study.J Clin Oncol.2021 Feb 25;JCO2001186.
[3].Roni Shouval,Joshua A Fein,Myriam Labopin,et al.Development and validation of a disease risk stratification system for patients with haematological malignancies:a retrospective cohort study of the European Society for Blood and Marrow Transplantation registry.Lancet Haematol.2021 Mar;8（3）:e205-e215.
[4].Nikhil C Munshi,Larry D Anderson Jr,Nina Shah，et al.Idecabtagene Vicleucel in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma.N Engl J Med.2021 Feb 25;384（8）:705-716.
[5].Giovanni Barosi,Vittorio Rosti,Paolo Catarsi,et al.Reduced CXCR4-expression on CD34-positive blood cells predicts outcomes of persons with primary myelofibrosis.Leukemia
.2021 Feb;35（2）:468-475.
[6].Jeff P Sharman,Danielle M Brander,Anthony R Mato,et al.Ublituximab plus ibrutinib versus ibrutinib alone for patients with relapsed or refractory high-risk chronic lymphocytic leukaemia（GENUINE）:a phase 3,multicentre,open-label,randomised trial.Lancet Haematol.2021 Feb 22;S2352-3026（20）30433-6.