CLL患者生存期有多久？

慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）是一种以成熟CD5+B淋巴细胞大量聚集为特征的慢性淋巴细胞增殖性疾病，具有强临床及生物异质性，导致不同CLL患者的自然生存期有巨大差异，长者可达数十年，短者仅1~2年，使得CLL的中位生存期横跨6个月~10年[1]。

CLL好发于老年人，中位发病年龄在67~72，随着我国社会老龄化程度加深，该病的威胁将日益加剧。如何从众多的CLL患者中将一群病情进展迅速、侵袭性强、预后差的患者及时筛选出来，给予更积极的治疗以延长这些高危患者的生存期可能是临床医师诊治CLL患者的主要挑战[1-2]。

丰富手段助诊CLL，未来可期

在当前的CLL临床诊治中，广为接受的是分期方法是Rai分期以及Binet分期。根据外周血淋巴细胞计数（ALC）以及合并症状，Rai分期分为0~IV期，低、中、高危三个危险分层。Binet分期主要是依据受累淋巴结的范围，共评估包括颈部、腋下、腹股沟、肝、脾共5个淋巴结区域，分为A、B、C三期。此外，患者年龄、体能状态等因素也与CLL预后有关。但上述两种分期存在一定缺陷，比如不能预测早期CLL患者的疾病进展情况[3]。

为了进一步精准预测CLL发展情况，基于染色体和分子遗传学特征的生物学标记检测技术在CLL中广泛应用。

IGVH、ZAP-70、CD38等可以作为CLL预后标志，如IGVH突变>2%为预后良好因素，流式细胞术检测CD38表达<30%，ZAP70表达<20%为预后良好因素。

染色体异常在CLL预后中也具有重要价值，约80%的CLL患者存在遗传学异常。Del（13q14）是CLL最为常见的突变类型，将近55%的CLL患者存在del（13q14）；其他常见的分子遗传学异常还包括del（11q23），trisomy12以及del（17p13）[2]。

随着全基因组二代测序技术的出现，参与CLL发生的新的突变基因不断被发现。2016年提出的CLL国际预后指数（CLL-IPI）评分系统，对涉及临床特征、免疫表型、细胞遗传学、分子突变等方面的27个指标进行综合统计分析，将CLL分为低危、中危、高危与极高危组，各组间患者的5年生存率有显著差异，能较好地提示预后[4]。

一项对中国215例CLL初诊患者进行CLL-IPI评估的回顾性研究显示，CLL-IPI预测结果与实际结果（中位无治疗时间中位总生存时间）具有较好的相合性，说明该评分同样适用于中国CLL患者[5]。

表 慢性淋巴细胞白血病国际预后指数（CLL-IPI）
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双SNP位点可对CLL危险预后因素进行有效补充

虽然目前已有较为成熟的方案对CLL进行分层诊治，但是对早期CLL的预测及辨别出高危进展型病人仍是一项挑战，更多更有效的预测因子尚待挖掘。2021年1月28日在线发表于Nature Communication的文章指出：2个单核苷酸多态性（SNP）位点10q26.13（rs736456）和6p（rs3778076）是早期CLL患者的有力的预后指标[6]。

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该研究是基于CLL患者一级亲属的CLL发生率高于一般群体这一发现，假设固有遗传突变会影响疾病的发生发展。研究人员对842例CLL患者进行了全基因组关联分析（GWAS），分析发现在Binet A期（即早期CLL）患者中，若rs736456和rs3778076发生基因重组，则更有可能转化为进展性CLL，提示其对CLL易感性具有重要遗传贡献[6]。

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图示：进展性CLL相关位点的区域关联和连锁不平衡

此外，rs736456和rs3778076在只有其他低危因素（如IGHV突变、野生型TP53）存在的情况下，同样提示着CLL恶性进展，是可靠的预后不良预测因子，说明这2个SNP位点作为其他高危因素缺失时的补充，可能具有重要的指导CLL分层的意义[6]！

总结
CLL患者疾病的临床分期、体能状况、基因风险分层以及前期治疗情况都应该作为治疗方案选择过程中的参考指标。随着全基因组测序等生物技术的发展，我们对于CLL的发生、发展及转归有了更为深入的认识。本次Nature Communication中提出了rs736456和rs3778076两个新的预后相关因子，有利于CLL的准确危险分层，进一步推动实现CLL个体化诊治。

参考资料：
[1]王欣,周香香.慢性淋巴细胞白血病的临床分期与治疗[J].临床血液学杂志,2014,27（05）:732-736.
[2]李高强.miR-29b在慢性淋巴细胞白血病中的预后价值[D].新疆医科大学,2020.
[3]刘恒芳.慢性淋巴细胞白血病的细胞/分子遗传学异常检测及其临床意义[D].苏州大学,2020.
[4]An international prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukaemia（CLL-IPI）:a meta-analysis of individual patient data[J].Lancet Oncol,2016,17（6）:779-790.DOI:10.1016/S 1470-2045（16）30029-8.
[5]朱华渊,王莉,乔佳,邹怡新,夏奕,吴微,曹蕾,梁金花,范磊,徐卫,李建勇.CLL-IPI评分系统在中国慢性淋巴细胞白血病患者中的预后评估价值[J].中华血液学杂志,2018,39（05）:392-397.
[6]Lin,WY.,Fordham,S.E.,Sunter,N.et al.Genome-wide association study identifies risk loci for progressive chronic lymphocytic leukemia.Nat Commun 12,665（28 January 2021）.