如何预测接受伊布替尼治疗的CLL患者预后？研究又有新发现！

要点一览

1.Blood：Obinutuzumab、伊布替尼和维奈克拉三药联合方案在套细胞淋巴瘤中具有优异的疗效。
2.Blood：低剂量泊马度胺是激素难治性慢性移植物抗宿主病的有效治疗方法。
3.Leukemia：停用芦可替尼治疗或可增高骨髓增殖性肿瘤患者在COVID-19感染期间的死亡风险。
4.Leukemia：骨髓增殖性肿瘤患者的感染风险显著高于正常人群。
5.JCO：新风险分层模型可精准预测使用伊布替尼治疗的慢性淋巴细胞白血病患者的预后。
6.JCO：整合简化老年评分系统的新预后模型（EPI）可有效预测老年弥漫大B细胞淋巴瘤患者的预后。
7.新药：泽布替尼新适应证上市申请获FDA受理。

>>>> 1.Blood：Obinutuzumab、伊布替尼和维奈克拉三药联合方案在套细胞淋巴瘤中具有优异的疗效。

有研究者开展了一项单臂、多中心的I/II期临床研究旨在评估Obinutuzumab、伊布替尼和维奈克拉三药联合方案在套细胞淋巴瘤（MCL）中的安全性及疗效，其结果近日发表在Blood杂志。

该研究在2015年10月14日至2018年5月29日之间，共纳入48例MCL患者。研究结果显示，共有18例（75％）复发和8例（53％）初治患者经历了3或4级不良事件（AE）。第6周期治疗结束后通过PET/CT检查评估疗效，完全缓解（CR）率在复发患者中为67%、在初诊患者中为86.6%。第3周期治疗结束时可评估疗效的患者中，微小残留病（MRD）阴性率在复发患者中为71.5%（10/14）、在初治患者为100%（12/12）。复发患者的中位随访时间为17个月（范围10-35个月），2年总生存（OS）率和无进展生存（PFS）率分别为69.5％[95％置信区间（CI），52.9％-91.4％]和68.6％（95％CI，49.5％-95.1％）。初治的患者中位随访时间为14个月（范围5-19个月），1年PFS率为93.3％（95％CI，81.5％-100％）。

该研究表明，Obinutuzumab、伊布替尼和维奈克拉的三药组合方案具有良好的耐受性，且在复发和初诊的MCL患者中均具有很高的应答率。

本周专家视角：
MCL是一类兼具惰性和侵袭性特征的B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL），目前仍不可治愈。总体而言，MCL是目前疗效较差的一类B细胞NHL亚型，容易复发，且复发后预后差，约75%的MCL患者会在诊断后5年内死亡。

随着新的治疗靶点相关的药物不断涌现，B细胞淋巴瘤已经进入小分子靶向药物治疗时代，MCL也不例外。伊布替尼（BTK抑制剂）、新型CD20单克隆抗体（Obinutuzumab）和维奈克拉（BCL2抑制剂）三种新药的强强组合已经在前临床研究中被证实在MCL模型中具有很好的活性。

近日Blood杂志报道了一项I/II期临床研究结果，显示Obinutuzumab、伊布替尼和维奈克拉的三药组合方案在初治和复发MCL患者中均具有显著的活性，且在可评估疗效的患者中也取得了较高的MRD阴性率。我们期待前瞻性、大样本的III期临床研究进一步证实这一强强联合的三药方案在MCL治疗中续写辉煌，尽快地转化到临床实践中。

>>>> 2.Blood：低剂量泊马度胺是激素难治性慢性移植物抗宿主病的有效治疗方法。

有研究者开展了一项随机、II期临床研究以确定泊马度胺对激素无反应的中至重度慢性移植物抗宿主病（cGVHD）患者的安全性和疗效，其结果近日发表在Blood杂志。

该研究共纳入34例符合条件的患者，其中32例患者具有严重的硬化性皮肤表现，既往接受过全身治疗的中位数为5。这些患者被随机分配接受口服泊马度胺0.5mg/天（N=17；低剂量队列）或开始剂量为每天0.5mg，在6周内增加到每天2mg（N=17；高剂量队列）。在意向性治疗（ITT）人群中分析的结果显示，总有效率（ORR）为47％（95％CI，30-65），所有均为部分反应。高、低剂量队列之间的ORR没有显著差异。在治疗6个月时，24例可评估疗效的患者中的ORR为67％（45％-84％）。最常见的AE是淋巴细胞减少，感染和疲劳。高剂量队列中的8例患者由于AE而减少剂量，低剂量队列中有1例患者死于细菌性肺炎。

该研究表明，泊马度胺0.5mg/天是激素难治性cGVHD患者有效且安全的治疗方法。

本周专家视角：
GVHD是异基因造血干细胞移植（Allo-HCT）常见的并发症，相对于急性GVHD（aGVHD）、cGVHD的发病机制更为复杂。目前cGVHD的治疗一线推荐仍是激素。近年来虽然有不少药物在cGVHD治疗领域获得进展，但激素治疗无效的cGVHD患者的后续治疗仍然面临很大的挑战。

泊马度胺是新一代免疫调节剂，在多种血液系统恶性肿瘤的治疗中发挥重要作用。近日Blood杂志上的一项研究结果，显示低剂量泊马度胺在激素难治的cGVHD患者中具有良好的疗效及安全性。该研究拓宽了泊马度胺的应用领域，同时也为激素难治的cGVHD患者提供了新的治疗方法。

>>>> 3.Leukemia：停用芦可替尼治疗或可增高骨髓增殖性肿瘤患者在COVID-19感染期间的死亡风险。

研究者分析了感染新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的骨髓增殖性肿瘤（MPN）患者的预后，其结果发表在Leukemia杂志。

该研究共纳入了2020年2月至2020年6月之间确诊的175例合并COVID-19的MPN患者，中位随访50天，结果显示其死亡率显著增高。单因素分析结果显示，死亡与年龄、男性、淋巴细胞数量减少、呼吸支持需求、合并症和诊断为骨髓纤维化（MF）之间存在显著的相关性。多变量分析结果显示，单独使用芦可替尼治疗对患者死亡率无影响，而在45例停止芦可替尼治疗的患者中有11例患者的死亡风险增加，在倾向得分的匹配分析中也证实了上述发现。

该研究发现，MPN患者在COVID-19感染期间存在很高的死亡风险，尤其是在诊断COVID-19后停用芦可替尼治疗的患者。

本周专家视角：
MPN是一组异质性疾病，起源于多能淋系-髓系干细胞或髓系组细胞，以增殖性表现为主，也可出现病态造血，常伴有肝、脾肿大、出血倾向、血栓形成等。COVID-19感染是2020年年初以来爆发的全世界范围的流行性感染疾病，其对MPN患者的影响目前尚无报道。

近日Leukemia杂志有研究结果显示MPN患者在COVID-19感染期间的死亡风险明显增高，尤其是在诊断COVID-19后停用芦可替尼治疗的患者。国内目前进入新冠肺炎疫情常态化防控，该研究提示在特殊时期需要更加关注MPN患者的生存状态，同时也提示应谨慎停用芦可替尼的治疗。

>>>> 4.Leukemia：骨髓增殖性肿瘤患者的感染风险显著高于正常人群。

有研究者分析了大样本MPN患者的数据，旨在明确该类患者发生感染的风险，其结果近日发表在Leukemia杂志。

该研究是在瑞典进行的一项基于人群的大型队列研究，对象是1992年至2013年之间诊断的8363例MPN患者，随访至2015年。研究结果显示，MPN患者发生任意感染的危险比（HR）为2.0（95％CI，1.9-2.0），细菌感染的HR为1.9（95%CI，1.8-2.0）和病毒感染的HR为2.1（95%CI，1.9-2.3）。最大的风险是败血症，其HR为2.6（95%CI，2.4-2.9）。任意感染的风险在MPN的亚型中最高的是MF，HR为3.7（95%CI，3.2-4.1）中，真性红细胞增多症（PV）的HR为1.7（95%CI，1.6-1.8），原发性血小板增多症（ET）的HR为1.7（95%CI，1.5-1.8）。在2006-2013年期间，未经治疗的MPN患者与接受羟基脲或α-干扰素治疗的MPN患者之间的感染风险没有显著差异。

该研究发现MPN患者感染风险较正常人群显著增加。

本周专家视角：
感染是许多血液系统恶性肿瘤患者的常见并发症，但是MPN患者中是否也有增加感染的风险目前尚不清楚。

近日Leukemia杂志基于人群的大型队列研究结果显示，MPN患者感染风险较正常人群显著增加，其中以MF亚型最为显著。另外，该研究还提示MPN患者接受羟基脲或α-干扰素治疗并不会额外增加其感染风险。该研究提示我们在日常临床实践中，应该关注MPN患者感染发生风险，重视预防。

>>>> 5.JCO：新风险分层模型可精准预测使用伊布替尼治疗的慢性淋巴细胞白血病患者的预后。

有研究者开发了用于预测使用伊布替尼治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的预后模型，其结果近日发表在Journal of Clinical Oncology杂志。

该研究分析了II期和III期临床研究中使用伊布替尼治疗的CLL患者数据，并分为开发队列和验证队列。研究结果显示，TP53突变、既往接受过治疗、β2-微球蛋白≥5mg/L和乳酸脱氢酶＞250U/L与患者PFS和OS显著相关。

上述四个因素每个积1分，将患者分为三个风险组：3-4分为高风险组，2分为中等风险组，0-1分为低风险组；高、中、低风险组患者的3年PFS率分别为47％、74％和87％（P＜0.0001），3年OS率分别为63％、83％和93％（P＜0.0001）。另外，该模型单独应用于初诊患者和复发/难治CLL患者时，仍然能准确预测患者预后。外部验证队列研究结果显示，CLL患者的BTK和PLCG2突变的累积发生率与该预后模型高度相关，且高风险组中有17％的患者发生了Richter转化、而低风险组中无发生Richter转化的患者。

该研究表明，新风险分层模型可精准预测使用伊布替尼治疗的慢性淋巴细胞白血病患者的预后。

本周专家视角：
以伊布替尼为代表的BTK抑制剂的应用，改变了CLL的治疗格局。既往已有多项随机临床研究证实了在CLL患者中，以伊布替尼为基础的治疗优于传统的免疫化疗，但伊布替尼在CLL不同亚型的患者中的PFS存在差异。

在小分子靶向药物时代，如何对CLL患者进行风险分层目前尚不明确，开展相关研究有利于更精准的实现个体化治疗。近日有研究者开发了伊布替尼治疗时代CLL患者新的风险分层模型，包含的四个临床指标，简单方便，而且能有效地预测接受伊布替尼治疗的CLL患者的预后。

>>>> 6.JCO：整合简化老年评分系统的新预后模型（EPI）可有效预测老年弥漫大B细胞淋巴瘤患者的预后。

近日有研究者将简化的老年评分系统（sGA）整合到老年弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的预后评分系统中，其结果发表在Journal of Clinical Oncology杂志。

该研究共分析了1,163例老年DLBCL（中位年龄76岁），其3年OS率为65％（95％CI，62-68）。研究者们开发了sGA，将患者分为健康（占55％）、不健康（占28％）和体弱（占18%），三组患者的3年OS率具有显著差异，分别为75％、58％和43％。sGA、国际预后指数和血红蛋白水平与老年DLBCL患者的OS显著相关，并被整合形成能有效预测老年DLBCL患者的预后指数（EPI）。EPI确定了根据上述三个危险因素，将患者分层三个风险组：低风险组患者占23％、中风险组患者占48％，高风险组患者占29％，预估的3年OS率在三组患者中分别为87％（95％CI,81-91）、69％（95％CI,63-73）和42％（95％CI,36-49）。

该研究表明，整合sGA的EPI模型可以有效预测老年DLBCL患者的OS。

本周专家视角：
在所有血液系统恶性肿瘤中，老年患者由于其年龄、身体机能、合并症等的特殊性，大多无法耐受标准的治疗，导致其预后整体较差。sGA评分系统能有效的将老年患者分层，区分出健康、不健康和体弱的患者，从而指导老年患者的治疗，该系统已经在很多疾病中得到广泛应用。

老年DLBCL患者同样也需要精准的风险分层模型以指导治疗，以期提高老年DLBCL患者的整体疗效。近日有研究结果显示整合sGA的EPI模型可以有效预测老年DLBCL患者的OS。有望成为老年DLBCL患者的专有风险分层模型，助力该特殊群体患者实现个体化治疗。

>>>> 7.新药：泽布替尼新适应证上市申请获FDA受理。

日前，美国食品药品监督管理局（FDA）已受理百济神州的泽布替尼用于治疗华氏巨球蛋白血症（WM）患者的新适应证上市申请（sNDA）。泽布替尼是一款由百济神州自主研发的BTK小分子抑制剂，已于2020年6月在中国获批用于治疗既往至少接受过一种疗法的成年CLL/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者以及既往至少接受过一种疗法的成年MCL患者。此次泽布替尼新适应证上市申请受理，将有望拓宽其适应证，用于WM患者的治疗。

本周专家视角：
以BTK抑制剂为代表的小分子药物伊布替尼、泽布替尼的上市，使得CLL、MCL等惰性B细胞淋巴瘤的疗效得到了显著提高。此次泽布替尼用于治疗WM患者的新适应证上市申请受理，将有望成为继伊布替尼之后的第二个用于WM的BTK抑制剂，为WM患者带来更多的治疗选择。

参考资料：
[1].Steven Le Gouill,Franck Morschhauser,David Chiron,et al.Ibrutinib,obinutuzumab,and venetoclax in relapsed and untreated patients with mantle cell lymphoma:a phase 1/2 trial.Blood.2021 Feb 18;137（7）:877-887.
[2].Lauren M Curtis,Alen Ostojic,David J Venzon,et al.A randomized phase 2 trial of pomalidomide in subjects failing prior therapy for chronic graft-versus-host disease.Blood.2021 Feb 18;137（7）:896-907.
[3].Tiziano Barbui,Alessandro Maria Vannucchi,Alberto Alvarez-Larran,et al.High mortality rate in COVID-19 patients with myeloproliferative neoplasms after abrupt withdrawal of ruxolitinib.Leukemia.2021 Feb;35（2）:485-493.
[4].Anna Ravn Landtblom,Therese M-L Andersson,Paul W Dickman，et al.Risk of infections in patients with myeloproliferative neoplasms-a population-based cohort study of 8363 patients.Leukemia.2021 Feb;35（2）:476-484.
[5].Inhye E Ahn,Xin Tian,David Ipe,et al.Prediction of Outcome in Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia Treated With Ibrutinib:Development and Validation of a Four-Factor Prognostic Model.J Clin Oncol.2021 Feb 20;39（6）:576-585.
[6].Francesco Merli,Stefano Luminari,Alessandra Tucci,et al.Simplified Geriatric Assessment in Older Patients With Diffuse Large B-Cell Lymphoma:The Prospective Elderly Project of the Fondazione Italiana Linfomi.J Clin Oncol.2021 Feb 12;JCO2002465.