子宫颈癌放射治疗的规范化

世界范围内，每年新发子宫颈癌病例大约为570 000例，死亡约为311 000例；在中国，子宫颈癌的发病率和死亡率分别排到女性恶性肿瘤的第6位和第8位。随着子宫颈细胞学检查和HPV DNA筛查以及HPV多价疫苗的逐步推广，预计子宫颈癌的发病率将呈下降趋势。但是在经济不发达区域，上述措施的普及尚需时日，子宫颈癌仍将是持续困扰全球落后地区妇女的严重疾病。我国HPV疫苗的普及接种时间晚于发达国家，子宫颈癌仍将继续严重影响我国女性健康。
子宫颈癌目前的诊疗指南主要有：NCCN指南，ESMO指南，FIGO指南和CSCO指南等。这四大指南很大程度上规范了子宫颈癌临床诊疗行为，以下将综合各种与子宫颈癌放射治疗相关的诊疗规范进行探讨。子宫颈癌FIGO分期在2018年得到了更新，文中所述FIGO分期均基于2018年新分期进行讨论。
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1 早期子宫颈癌的放射治疗
早期子宫颈癌，是指ⅠA～ⅠB2期和ⅡA1期的生长、侵犯范围局限，最大直径＜4cm，能够以手术为主要治疗手段的病变阶段。然而，随着对疾病和病理认识的加深，研究者发现部分患者手术后复发风险高，单纯依靠手术治疗早期子宫颈癌可能存在不足，以放射治疗为基础的辅助治疗在特定情况下，能够作为手术治疗的有益补充。
1.1 对危险因素的认识 Delgado 等分别于1989年和1990年对子宫颈癌术后病理风险及其预后进行了评估，该前瞻性多中心临床研究共纳入645例接受根治性切除+淋巴结切除并且无腹主动脉旁淋巴结转移的Ⅰ期子宫颈癌患者，分析发现：淋巴结转移、宫旁受侵、脉管癌栓、深间质浸润、切缘阳性、肿瘤较大均是影响手术效果的重要因素。根据既往临床研究，ⅠB～ⅡA期子宫颈癌单纯术后的2年复发率达到10%～20%，复发病变的预后很差，2年生存率仅仅为22%。所以，有不良预后因素的早期子宫颈癌患者，根据复发风险因素的高低给予合适的术后辅助治疗是降低复发率和改善患者生存率的重要手段。
1.2 中危因素的处理 1999年，Sedlis等在GOG92临床试验中设立了以脉管癌栓、深间质浸润、肿瘤大小等3个中危因素为基础的“Sedlis”作为术后放疗的指征，通过对277例符合标准的无淋巴结转移的ⅠB期子宫颈癌患者的分析，发现术后给予46Gy～50.4Gy/23F～28F的盆腔辅助放射治疗，能够降低47%的复发风险（P=0.008），2年的无复发生存率分别为：放疗组88% vs.观察组79%，盆腔3/4级副反应因放射治疗从2.1%升高到6%；2006年，该研究发布延长随访结果：放射治疗能够降低44%的复发风险（P=0.007）以及降低42%的进展和死亡风险（P=0.009），虽然放射治疗在提高总生存获益上没有达到统计学差异（P=0.074），但有延长生存的趋势。需要指出的是，此次发布的随访结果根据病理类型进行了分层分析：通过对59例腺癌/腺鳞癌的患者生存情况进行分析，发现术后辅助放疗对降低腺癌/腺鳞癌的复发风险更为显著：放疗组的复发率为8.8%，观察组复发率为44.0%。所以在对照“Sedlis”进行术后放疗的决策时，特定病理类型的风险因素也应当考虑在内。对于GOG92研究结果，2014年KGOG（韩国妇科肿瘤学组）的一项纳入2158例ⅠB～ⅡA子宫颈癌患者的回顾性研究进一步验证了Sedlis 3个中危因素与病理因素联合为“四因素”对子宫颈癌预后的影响：肿瘤≥3cm，外1/3深间质受侵，淋巴脉管受侵，腺癌或腺鳞癌四因素，存在任意两种危险因素均提示预后不良。所以在临床决策中，可以遵循“四因素”模型对相应患者给予术后辅助放疗。2020年ASCO发布了另外一项回顾性研究成果，评价了Sedlis中危因素在不同病理类型子宫颈癌对疾病复发风险的影响：对于鳞癌，肿瘤浸润深度越大，复发的风险越高；而对于腺癌，肿瘤大小对复发的影响更大。然而，针对特定病理类型并且合并相对高风险中危因素患者是否需要更大力度的辅助治疗方案，暂时还没有定论。当然，临床上仍旧会遇到超出上述中危风险因素的情况，譬如：浸润阴道中段或更低的肿瘤会出现手术切缘不足而导致复发风险增加，对于这部分患者，放疗科医生应当与外科医生密切协作，积极制定个体化治疗方案。
1.3 高危因素的处理对于术后病理具有阳性切缘、宫旁浸润、淋巴结转移的高危因素的患者，单纯等待观察，其复发和死亡的风险分别增加40%和50%，如何针对具有高危复发风险者，早期已行手术治疗的子宫颈癌患者制定合理的术后辅助治疗，是临床医生应该持续思考的问题。GOG 109临床试验正是探讨如何对子宫颈癌术后具有高危因素的患者实施合理的辅助治疗及其价值，该研究于2000年发布了第一阶段的研究结果：共纳入268例ⅠA2～ⅡA期术后病理具备高危因素的子宫颈癌患者，随机分配到单纯放疗组（RT组116例）和同期放化疗组（CCRT组127例），分别给予49.3Gy/29F盆腔放疗以及盆腔放疗+每3周的顺铂70mg/㎡+氟尿嘧啶（5-FU）1000mg/㎡/d1～4共4周期的同期放化疗，符合入组条件的243例患者中位随访时间为42个月，发现4年的PFS和OS率，RT组均低于CCRT组（63% vs. 80%，P=0.003和71% vs. 81%，P=0.007），3～4级血液学和消化道毒性RT组较低，该研究结果奠定了子宫颈癌术后存在高危因素患者给予同期放化疗辅助治疗的理论基础；2005年，同一研究延长随访结果得到发布，并且进行了进一步的分层分析：5年的总生存率CCRT组较RT组有明显的提升（80%vs. 66%），并且对于≤2cm和＞2cm的肿瘤，CCRT的5年生存获益分别提高5%（77% vs. 82%）vs. 19%（55%vs. 77%）；对于转移淋巴结＜2个和≥2个的情况，同样是CCRT组的5年生存获益更为显著（79%vs. 83%）vs.（55% vs. 75%），从而将高危因素CCRT最获益人群进一步细化到肿瘤＞2cm以及≥2个淋巴结转移的情况。该研究结果在2015年也由一项来自美国NCD数据库，基于人口队列纳入3053例患者的回顾性分析得到了验证：对于总体患者人群而言，术后CCRT能够明显改善患者OS（P=0.022），尤其是合并淋巴结阳性的高危因素患者，其OS获益更为突出（P=0.002）。而根据目前已经公布的STARS研究结果发现，对于ⅠB1～ⅡA2术后具有中-高危因素的子宫颈癌患者，对比单纯放疗和同期放化疗，化疗-放疗-化疗模式更能降低死亡风险，提高无远处转移生存期，并且安全性可靠；而对于中危患者，加用化疗并不提高无复发生存期。当然，对于具有高危因素的患者人群，同期放化疗后追加辅助化疗是否继续获益，以及单纯术后化疗能否达到与术后放化疗同等的效果，由正在进行的RTOG0724和JGOG1082临床研究进行探索。
1.4 客观条件不适合手术或者无手术意愿的早期患者的处理这部分患者是指，子宫颈局部病灶为早期，预计可以手术根治，而患者具有严重的伴发疾病，或者具有高度的手术风险，如合并严重心、脑血管疾病以及非常高龄等；另外一部分是主观拒绝手术的患者。这两类患者在临床上均不常见，但是放射治疗往往是这类患者根治疾病的唯一选择。对于早期子宫颈癌患者，手术加术后辅助放疗与根治性放疗效果一致。20世纪80年代就有多项研究对此进行探索，如Perez等的对照研究结果表明，103例ⅠB～ⅡB期子宫颈癌患者中，手术对比根治性放疗，5年DFS，手术组为92.3%，放疗组91.2%，并且两组总的5年总生存率亦相当。因此，对于早期子宫颈癌，放射治疗有着与外科手术疗效相当的特点，可以作为手术治疗的备选方案。
所以，基于上述观点，对于早期可手术的子宫颈癌，治疗的一般原则是尽可能为患者施行单一治疗方法；严格筛选行根治性手术的患者，尽量避免手术后放化疗以及并不提高疗效的多维度治疗。术后应当正确认识风险因素的分层，分别按照中危“四因素”模型，对具备2个及以上中危因素的患者行术后辅助放射治疗，对于具备高危因素的患者，应该接受术后辅助同期放化疗。至于更好的放疗和化疗的联合模式，尚存在进一步探索的空间。而对于临床状态不适合手术或者主观拒绝手术者，放射治疗可以作为有效的替代方法。
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2 局部晚期子宫颈癌的放射治疗
局部晚期子宫颈癌，一般认为是局部肿块大于4cm，侵犯周围组织结构，但并未出现远处转移，并不适合直接手术者，包括ⅠB3、ⅡA2及ⅡB～ⅣA期的病变。比起早期病变，这部分患者的预后要更差一些。其中，ⅠB3和ⅡA2期病变虽然尚具备直接手术条件，但此类患者根据术后病理危险因素评估往往需要给予补充辅助放疗，并且联合治疗增加不良反应的发生率；而治疗选择为放射治疗时，对比单纯放疗，加入顺铂同期化疗后，疾病进展和死亡的相对风险比分别为0.51（95%CI 0.34～0.75）和0.54（95%CI 0.34～0.86），PFS和OS均得到了明显延长（P＜0.001和P=0.008）。所以，对此类患者选择初始治疗时，应按照NCCN指南推荐，首选同期放化疗。
2.1 同期放化疗的应用对于同期放化疗在ⅡB～ⅣA期子宫颈癌中的应用价值，1999年发布的多个临床研究的结果对此治疗策略进行了系统的评估。对于局部进展期病变，RTOG9001临床试验共纳入403例ⅠB3～ⅣA期子宫颈癌患者，分别给予铂类为基础的同期放化疗以及单纯放疗，其5年生存率分别为73%和58%（P=0.004），5年疾病无进展生存率分别为67%和40%（P＜0.001），远处转移率和局部复发率联合放化疗组均明显低于单纯放疗组（P＜0.001），而两组毒性相当，提示对于局部进展期子宫颈癌，同期放化疗是有效及可耐受的治疗方法。而对于同期放化疗的最佳用药方案尚在探索中，而据1999年同期发布的另外2项临床研究的证据（GOG120，GOG85/SWOG8695），和放疗同期应用羟基脲相比，含铂的同期放化疗更具备生存优势；并且含铂的多药联合同期化疗和顺铂单药相比，并未表现出明显优势。所以，同期放化疗应用于进展期子宫颈癌的治疗策略在当年就得到了美国国家癌症中心（NCI）的认可和推荐。对上述临床研究超5年的延长随访结果再次证实了上述结论：顺铂联合同期放疗有可能是局部进展期子宫颈癌最佳的治疗选择。一项基于人口队列包含了4069例子宫颈癌患者的回顾性分析发现，自1999年同期放化疗广为使用以后，其将单纯放疗人群的3年生存率从58.6%提高到了69.8%（P＜0.01）。此后，由GOG和RTOG两个临床研究机构共同发起的一项Meta分析同样发现相比单纯放疗，同期放化疗带来了6%的5年生存率的提升（P＜0.001）。近期一项来自印度的Ⅲ期随机对照临床研究（NCT00193791）纳入850例Ⅲ期子宫颈癌患者，分别给予单纯放疗和顺铂40mg/m2 周疗为基础的同期放化疗，研究发现，同期放化疗相比单纯放疗，5年DFS对比为52.3% vs. 43.8%（P=0.03），5年OS对比为54% vs. 46%（P=0.04），死亡风险降低接近20%，再次验证了同期放化疗应用于局部晚期子宫颈癌中的价值和优势。
2.2 新辅助化疗的价值对于同期放化疗前的新辅助化疗，当前应用并不广泛，开展和发表的临床研究结果以小样本Ⅱ期临床研究为主，3年PFS为53.9%～68%，3年OS为67%～71.3%。一项纳入107例患者的Ⅱ期随机对照临床研究，分别评价吉西他滨+顺铂新辅助化疗-同期放化疗与单纯同期放化疗的疗效，3年PFS在新辅助化疗组为40.9%，同期放化疗组为60.4%（P=0.033），新辅助化疗同样对总生存期产生了负面影响，对比同期放化疗组，3年OS率，60.7% vs.86.8%（P=0.006），治疗结束后，新辅助化疗组完全缓解率为56.3%而同期化疗组为80.3%（P=0.008）。新辅助化疗并没有给患者带来获益，还有可能导致有效治疗的延迟而对患者生存产生负面影响。
所以，对于根治性同期放化疗前的新辅助化疗，由于可能具有负面效果，需要避免应用。
2.3 辅助化疗的价值本节讨论的辅助化疗，指同期放化疗后追加辅助化疗。由于同期放化疗并不能使所有局部进展期子宫颈癌患者达到完全治愈，仍旧有部分患者会出现肿瘤残留未控的情况，所以在同期放化疗结束后，加用辅助化疗能否提高肿瘤控制率，这是非常值得讨论的问题。然而，对于局部进展期子宫颈癌同期放化疗后辅助治疗的价值，尚缺乏大规模的前瞻性随机对照研究，以下根据检索到的前瞻性临床研究进行初步讨论。一项纳入926例ⅡB～ⅣA期子宫颈癌患者的多中心随机对照临床研究，目的是评估丝裂霉素C和口服5-FU联合放疗治疗局部进展期子宫颈癌的疗效，患者共分4组：组1，单纯放疗组（n=242）；组2，单纯放疗+辅助化疗组（n=221）；组3，同期放化疗组（n=233）；组4，同期放化疗+辅助化疗组（n=230）。其中，组3和组4符合当前讨论的问题。研究发现，同期放化疗后加用辅助化疗并未使患者获得生存获益，5年DFS分别为64.5%和59.7%，局部复发率分别为14.3%和17.6%，OS率分别为82.7%和73.6%。另外一项2011年发布的Ⅲ期随机对照临床研究，对比同期放化疗继续给予辅助化疗的疗效，共纳入515例ⅡB～ⅣA期子宫颈癌患者，随机分配至同期放化疗组和同期放化疗+辅助化疗组，化疗方案为吉西他滨+顺铂。该研究结果显示，加用GP辅助化疗后，3年PFS得到了改善（74.4% vs. 65.0%，P=0.029），OS（log-rank P=0.0224；HR 0.68；95%CI 0.49 to 0.95），与疾病进展时间（log-rank P=0.0012；HR 0.54；95%CI 0.37 to 0.79）同样也得到了明显改善，然而，辅助化疗同样带来了发生率更高的3～4级毒性反应（86.5% vs.46.3%，P＜0.001），甚至有2例死亡可能和治疗毒性相关。所以，虽然GP化疗同期+辅助的方案在该临床试验得到了阳性的结果，但是该方案并未得到广泛接受和认可，考虑到还是：（1）3～4级不良反应发生率确实接近翻倍，这会为临床工作带来更多负担，并且出现了可疑不良反应相关的死亡，提示该方案的安全性还有待进一步验证（2）该方案带来的生存获益是否完全来源于辅助化疗也尚待明确（3）GP方案在子宫颈癌同期及辅助治疗中并不作为首选方案，临床广泛使用尚存疑。另外，2020ASCO发布一项回顾性分析，共纳入375例接受同期放化疗的晚期子宫颈癌患者，其中有62例接受了CCRT后辅助化疗，在40个月的中位随访时间里，辅助化疗组并未表现出明显的PFS和OS获益，并且血液和神经不良反应明显增加，使CCRT+辅助化疗的模式在局部晚期子宫颈癌的治疗中仍旧存疑。目前OUTBACK（ANZGOG-0902/GOG 274，NCT01414608）和RTOG 724（NCT00980954）两项临床研究继续评价同期放化疗后加用辅助化疗是否可行。
所以，对于局部进展期已经完成同期放化疗的子宫颈癌患者，辅助化疗疗效不明，可以在临床试验的背景下进行尝试。
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3　晚期子宫颈癌的放射治疗
对于初诊即出现转移的患者，虽然一定程度上失去根治机会，但是结合具体病情，应给予个体化的治疗，尽可能达到改善生活质量、延长生存的目的。
子宫颈癌最常见的转移途径是按照淋巴引流的规律发生淋巴转移，所以对于尚且局限在淋巴系统转移的ⅣB期病灶，是具备临床治愈的机会的。一项纳入126例子宫颈癌患者的前瞻性对照临床研究，评价仅有左锁骨上淋巴结转移的ⅣB期子宫颈癌患者能否从根治性同期放化疗中的获益情况。组1，纳入25例具有左锁骨上淋巴结转移的ⅣB期子宫颈癌；组2，纳入101例具有主动脉旁淋巴结转移的子宫颈癌患者。治疗上，阳性淋巴结的平均照射剂量为59.4Gy，腹膜后、盆腔及后装照射方案原则两组相同。研究发现，对于所有患者，3年DFS率组1差于组2（33% vs. 57%，P＜0.01），但是3年OS率两组无差异（49% vs.69%，P=0.24），加用锁骨上照射野并未明显增加3～4级不良反应。上述临床研究虽然样本量较小，但也为临床决策提供了一定的参考依据：局限在淋巴系统的左锁骨上淋巴结转移的ⅣB期子宫颈癌患者能够从积极的根治性放化疗中得到更好的获益，其预后接近ⅢC2期子宫颈癌。
另一方面，由于子宫生长在盆腔较深在的位置，局部空间小，毗邻器官距离近，子宫颈肿瘤不受控的生长会造成阴道持续流血、便秘、血尿、血便、腰背痛、下肢放射痛及肿胀等症状，严重影响生活质量，所以对于晚期患者，对局部病灶的强化治疗是具有一定价值的。当然，对于局部病灶强化治疗的模式和方法目前还没有明确的规则可循。根据上述临床研究以及后续的一些经验积累，逐渐发现对于晚期患者，对局部和区域病灶进行积极的强化治疗可以带来生存获益。一项基于美国国家癌症数据库（NCD）的回顾性分析，目的是比较系统化疗和增加盆腔病灶的同期放化疗到底哪种治疗能给ⅣB期患者带来更好的生存获益，该研究共包含3169例转移子宫颈癌患者，根据实际接受的治疗对患者进行分组分析。研究发现，与单纯化疗相比，接受过盆腔放化疗的患者获得了更大的生存获益，接受盆腔≥45Gy的同期放化疗+后装治疗的患者，其中位生存期达到27.5个月（95%CI 24.5～31.3），2年生存率为55%，均明显高于化疗组的10.1个月和23%（P＜0.001），将患者进行倾向性匹配后得出的结论相同，并且随着给予放射治疗剂量的提高，相应的患者生存有延长趋势，淋巴和脏器转移患者的分析结果同样印证了盆腔同期放化疗给予根治剂量带来的生存获益。再从总体数据来看，该研究包含的2004—2014年的3169例晚期子宫颈癌患者，接受单纯系统化疗的患者人数为808例，占比为1/4，也从另一方面体现了当前临床医生对这类患者的治疗更倾向的选择。
所以，对于晚期子宫颈癌，局限于淋巴系统转移者，积极的根治性同期放化疗是能够将预后提高至接近根治效果的；而对于脏器转移以及脏器淋巴混合转移的患者，在系统化疗期间的合适时机给予局部和盆腔区域病灶的根治放疗剂量的同期放化疗是有可能使患者长期生存的，至于系统化疗与根治性放化疗配合的时机以及患者的挑选，目前没有统一标准。上述观点均需要更大规模的前瞻性、随机对照临床研究进行进一步探索验证。
综上所述，子宫颈癌的治疗手段中，放射治疗占有重要比重，尤其在经济发达地区，调配合适的医疗资源应用于子宫颈癌综合治疗中是能够在较小的花费下给患者带来更好的生存获益的。在子宫颈癌治疗的全程管理中，我们需要遵循以下原则：（1）早期可手术病变应根据手术病理危险因素综合评价辅助放疗及化疗的指征，放射治疗在必要时可作为有效的替代治疗手段（2）局部晚期子宫颈癌的主要治疗手段应当是同期放化疗（3）同期放化疗前后的新辅助和辅助化疗需要在临床试验的背景下谨慎开展（4）对于晚期转移性病变，在一定时机给予盆腔和局部病灶根治剂量的同期放化疗，是很可能带给患者生存获益的。后续期待更多高质量的前瞻性随机对照临床研究结果来解答子宫颈癌治疗中的各种争议（参考文献略）