镰状细胞病基因治疗试验因患癌事件被终止！

2017年法国科学家在《新英格兰医学杂志》上报告他们利用基因疗法成功治愈了一位患有镰状细胞贫血症的15岁男孩，目前男孩体内的镰状红细胞数量大大减少了，且他的体内有足够多的正常红细胞来抵抗镰状细胞病。这是基因疗法首次用于治疗常见遗传病，初现“治愈之光”。

基于基因疗法在治疗遗传疾病上的巨大潜力，许多生物制药公司进行了相应的开发。而就在当地时间2021年2月16日，Science头条发布了这样一条新闻：镰状细胞病基因治疗试验因两名患者罹患癌症而被终止。这条令人遗憾的新闻无疑是往火热的基因疗法上“浇了一盆冷水”。

由美国Bluebird bio公司开发的基因治疗药物LentiGlobin（也称Zynteglo）是本次新闻的主人公。目前Bluebird bio公司已经终止了该产品治疗镰状细胞病的所有临床研究，并叫停了在欧洲销售使用相同载体治疗血液疾病β地中海贫血的批准疗法。该公司目前正在调查其用于传递治疗性基因的病毒是否引起了癌症，但该消息使人们对这种疗法的风险重新产生了担忧。
镰状细胞病患者生存之痛

在美国约9万人患有镰刀型红细胞贫血症，该病主要发生在黑色人种中，中国人群的发病率相对较低。在世界范围内每年约有275，000个新生儿患有这种疾病。镰状细胞病会引起极度疼痛，有时甚至引起更严重的问题如中风和器官损害。

镰状细胞病是1949年世界上最早发现的第一个分子病。其分子病理是基因突变，导致编码的氨基酸发生改变，其血红蛋白的分子结构与正常人不同。患者的红细胞形状由平滑的圆圈形状改变为新月形或半月形，这种畸形细胞缺乏可塑性，会堵塞毛细血管，阻碍血液流动。

血型匹配的同胞干细胞移植是一种潜在的治疗方法，但在美国只有不到五分之一的人拥有匹配的供体。患者一般通过输血与药物治疗来缓解疼痛的症状，但这只是一个临时的解决办法，治标不治本。一般而言，患有镰状细胞贫血的患者很难活过50岁。
基因疗法落定临床之路坎坷曲折

在前述临床试验中，科学家提取了患者的造血干细胞，并在培养容器中用一种与HIV有关的改良病毒对其进行处理。它带有编码载氧蛋白血红蛋白的DNA，目的是补偿患者对该分子的缺陷基因。由于患者的细胞在体外进行基因治疗，因此这一步骤称为“离体”试验。之后，再将这些细胞注入患者体内。已有14人在接受Bluebird bio最新版基因疗法后摆脱了因镰状红细胞而引起的痛苦。

但是，当地时间2月16日传出消息：1名接受基因疗法5年的患者罹患急性髓系白血病（AML）。另一名患者则出现了骨髓增生异常综合症（MDS），并可能发展为急性髓系白血病。

2018年，这一临床试验中也出现过类似情况，一名接受治疗的患者出现骨髓增生异常综合症，检查结果显示，这可能是由于破坏DNA的化学疗法导致的。该化学疗法是为了清除患者的造血干细胞，以便为经过基因疗法处理过的造血干细胞腾出空间。

在此前的小型临床试验中，有数名带有先天免疫缺陷的男孩在接受基因疗法后也发展为白血病。2019年另一个用慢病毒基因疗法治疗的猴子也发展出白血病样疾病，这一事实提示：基因编辑疗法中的癌症风险尚未消除。

但基因疗法仍有希望，那就是使用被称为上帝之“剪”的CRISPR基因编辑技术。去年的临床试验展现除了不错的前景。这种治疗并不依赖于病毒来传递遗传物质，而是用CRISPR技术。然而，CRISPR本身可以产生脱靶效应并重排染色体，并且是否会引发癌症可能目前尚不清楚。
镰状细胞病还有哪些治疗选择？

除了一些常规改善症状的药物比如羟基脲素（Hydroxycarbamide）、L－谷氨酰胺（L-Glutaminepowder）、青霉素（Penicillin）以外，近年来又涌现出了一些新型药物。

Adakveo（Crizanlizumab）又名SEG101，是一款靶向P选择素（P-selectin）的单克隆抗体。P选择素是一种在血管内皮细胞和血小板上发现的粘接分子，有助于细胞间的相互作用（包括内皮细胞、血小板、RBC、镰状RBC和白细胞），从而造成多细胞粘连和聚集，进而阻塞血管。通过与P选择素结合，Crizanlizumab可预防VOC的发生。这也是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的首款治疗镰状细胞贫血症血管阻塞危机（VOC）的靶向疗法。

2019年11月25日，FDA批准了Global Blood Therapeutics,Inc.（GBT）的小分子药物Oxbryta（voxelotor），曾用名GBT440，用于治疗成人和12岁以上青少年患者的镰状细胞贫血症。

Voxelotor通过增加血红蛋白对氧的亲和力达到疗效。由于氧合镰状血红蛋白不会聚合，voxelotor可防止红细胞发生镰状改变以及血红细胞的损毁，该药拥有恢复正常血红蛋白功能和改善氧气输送的潜力。

基因疗法的确给镰状细胞病患者的治愈带来了新希望，数年来科学家们也再进行着“小心翼翼”却又创新的尝试，到底基因疗法能否改变镰状细胞病治疗的“游戏规则”？让我们拭目以待！