慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤2021年V2版NCCN指南更新要点速览
2020年12月NCCN指南对慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）进行了更新，最新版本为2021.v2较前期版本相比较，有如下更新点。
更新点1：诊断部分
1）关于流式免疫表型中CD200、LEF1在诊断中的作用，更新为“CD200阳性可能会将CLL与套细胞淋巴瘤（MCL）区别开来，后者通常是CD200-”；“LEF1表达可能会将CLL与MCL区别开来，后者通常是LEF1-”。
2）关于“cyclin D1或t（11；14）”的检测要求，更新为“在所有患者中均应考虑使用免疫组化检测cyclin D1或FISH检测t（11；14），尤其是对于那些具有非典型免疫表型的患者”。
更新点2：治疗前检查
对于初诊有治疗指征的患者，细胞遗传学检测时间更新为“在启动治疗之前评估”；关于IGHV状态的检测更新为“IGHV突变状态（如果以前未做过，且考虑进行化学免疫治疗时）”， 脚注解释为IGHV突变状态不会随时间变化，因此若在之前已经进行过检测，则无需重复检测。
更新点3：治疗指征
关于淋巴细胞绝对值计数和白细胞淤滞并非治疗指征，更新为“单纯淋巴细胞绝对计数升高不是治疗的指征，因为在CLL中很少见到白细胞淤滞”。
更新点4：预后评估
上一版的“TP53和IGHV基因突变和流式细胞术替代”，更新为“TP53和IGHV基因突变”。
更新点5：治疗流程
对于无del（17p）/ TP53突变的CLL/SLL患者，一线治疗后评估是否需要额外治疗时，添加了脚注“如果患者既往使用过伊布替尼且不耐受，计划使用acalabrutinib前应考虑进行BTK突变分析，因为存在BTK突变的患者可能对acalabrutinib治疗反应欠佳”。
更新点6：支持治疗
1）关于治疗期间病毒激活，更新为“临床医生必须意识到接受PI3K抑制剂或alemtuzumab的患者巨细胞病毒（CMV）激活的高风险；建议每4周期监测一次CMV病毒”。
2）关于非黑素瘤性皮肤癌筛查，增加备注为“CLL / SLL患者的鳞状细胞癌（SCC）和基底细胞癌（BCC）复发的可能性分别较对照组高7倍和14倍”，且“CLL / SLL患者更有可能死于SCC或患有转移性SCC”。
3）关于反复复发的肺感染，增加备注为“应开始每月皮下注射免疫球蛋白（SCIG）或IVIG 0.3~0.5 g/kg ”。
4）疫苗接种，修改第三个备注，更新为“每5年接种肺炎球菌多糖疫苗（PPSV23）”；增加备注，“重组带状疱疹疫苗适用于未接受治疗的患者或接受BTK抑制剂治疗的患者”。
更新点7：治疗方案推荐
1）无del（17p）/ TP53突变、体弱、具有明显合并症的CLL / SLL患者的一线治疗，将Acalabrutinib±obinutuzumab从2A类推荐更新为1类推荐；Venetoclax + obinutuzumab从2A类推荐更新为1类推荐。
2）无del（17p）/ TP53突变、年龄<65岁且无明显合并症的CLL/SLL患者的一线治疗，将Acalabrutinib±obinutuzumab从2A类推荐更新为1类推荐；Zanubrutinib被添加为对其他BTKi不耐受或禁忌的患者的2A类推荐（其他推荐的方案）。
3）del（17p）/ TP53突变的CLL/SLL患者：一线治疗Zanubrutinib被添加为其他BTKi禁忌症患者的选择，作为2A类推荐（其他推荐的方案）；二线及后续治疗，Zanubrutinib被添加为对其他BTKi不耐受或禁忌的患者的2A类推荐（其他推荐的方案）。
更新点8：组织类型发生转化（Richter's）
1）脚注更新为“可以进行CLL和发生组织学转化 组织的IGHV基因重排检测以明确克隆关系”；
2）对于DLBCL克隆相关或未知克隆的Richter's，初始治疗“建议的治疗方案”更新为“具有研究数据的方案”；对于在对化疗敏感的初始治疗后的治疗选择由“考虑异基因干细胞移植”更新为“干细胞移植（HCT）”。
接下来，结合2021.v2版CLL/SLL NCCN指南与大家一起学习该疾病的诊疗规范：
CLL/SLL定义及临床表现
CLL/SLL是主要发生在中老年人群的一种具有特定免疫表型特征的成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征。最突出的表现是外周血淋巴细胞增多和淋巴结肿大，常因常规体检或检查血常规而被发现。
CLL/SLL实验室检查
治疗前（包括复发患者治疗前）必须对患者进行全面评估。CLL/SLL的确诊必须依赖于充分的免疫分型，SLL的确诊应使用淋巴结活检的检查确认。外周血细胞流式细胞术足以确诊CLL，一般不需要骨髓活检。同时需完善细胞遗传学检查如FISH检测+12、del（11q）、del（13q）、del（17p），检测IGHV突变和TP53基因突变情况。CLL/SLL其他检查与其他淋巴组织肿瘤的检查相似。
CLL/SLL诊断
SLL的诊断主要基于包括免疫组化和形态学检查在内的病理组织学检查，同时要求没有单克隆B淋巴细胞浸润引起的血细胞减少，外周血淋巴细胞计数＜5×109/L。
CLL的诊断标准：
1）外周血单克隆B淋巴细胞计数≥5×109/L。
2）外周血涂片特征性的表现为小的、形态成熟的淋巴细胞显著增多，其细胞质少、核致密、核仁不明显、染色质部分聚集，并易见涂抹细胞；外周血淋巴细胞中不典型淋巴细胞及幼稚淋巴细胞＜55%。
3）典型的流式细胞术免疫表型：CD23+、CD5+、CD43+/-、CD10-、CD19+、CD20+（弱）、SmIg+（弱）、CD22+（弱）、CD79b+（弱）、FMC7-，CD200，cyclin D1-。
CLL/SLL分期及预后
NCCN指南推荐CLL患者的分期标准为Binet分期和Rai分期；而SLL分期标准为Lugano分期。关于CLL/SLL预后，NCCN指南推荐依据IGHV基因突变、TP53突变等细胞遗传学指标。
CLL的Binet分期标准
CLL的Rai分期标准
TP53及IGHV基因突变状态与CLL/SLL预后关系
间期细胞遗传学检查（FISH）与 CLL/SLL 预后关系
染色体核型与 CLL/SLL 预后关系
治疗指征
Lugano I 期 SLL 患者可局部放疗，其他 SLL 的治疗指征和治疗选择同 CLL;CLL 的诊断成立后，首先要判断患者是否存在治疗指征。
只有具备以下至少1项时才启动 CLL 的治疗:
1）进行性骨髓衰竭的证据:表现为血红蛋白和（或）血小板进行性减少。
2）巨脾（如左肋缘下>6 cm）或进行性或有症状的脾肿大。
3）巨块型淋巴结肿大（如最长直径>10 cm） 或进行性或有症状的淋巴结大。
4）进行性淋巴细胞增多，如 2 个月内淋巴细胞增多>50%， 或淋巴细胞倍增时间（LDT）<6 个月。当初始淋巴细胞<30×109/L，不能单凭 LDT 作为治 疗指征。
5）淋巴细胞计数>200×109/L，或存在白细胞淤滞症状。
6）自身免疫性溶血性贫 血（AIHA）和（或）免疫性血小板减少症（ITP）对皮质类固醇或其他标准治疗反应不佳。
7）至少存在下列一种疾病相关症状：
在以前 6 个月内无明显原因的体重下降≥10%;
严重疲乏[如 ECOG体能状态≥2；不能进行常规活动]；
无感染证据，体温>38.0 °C，≥2 周；
无感染证据，夜间盗汗>1个月。
不符合上述治疗指征的患者，每 2~6个月随访 1 次，随访内容包括临床症状及体征、肝/脾/淋巴结肿大情况和血常规等。
治疗推荐
对于有治疗指征的CLL患者的治疗，推荐根据de（17 ）/TP53突变和身体状态进行分层治疗，二线及后续治疗在选择方案时除考虑患者的年龄、体能状态及遗传学等预后因素外，应同时综合考虑患者既往治疗方案的疗效（包括持续缓解时间）及耐受性等因素。
无del（17p）/TP53突变的患者治疗方案
伴有del（17p）/TP53突变的患者治疗方案
参考文献
NCCN Guidelines ChronicLymphocytic Leukemia/ Small Lymphocytic Lymphoma Version 2.2021.NCCN.org
