胰腺癌的化疗策略及耐药机制

胰腺癌是常见的消化道恶性肿瘤，目前针对胰腺癌的治疗是以手术为主的MDT综合管理模式。近年来，化疗已成为越来越重要的治疗手段，然而化疗耐药却成为临床需解决的难题之一。据报道，部分化疗的有效率只有20％～30％，这也一定程度增加胰腺癌的治疗难度。

目前胰腺癌的化疗模式

近年来，胰腺癌在化疗领域得到了快速发展。中国胰腺癌指南2018年首次发布1，至今已更新两版。10年前的NCCN指南中，仅强调了术后辅助化疗。经过10年的探索，目前指南中呈现出较为成熟的新辅助化疗方案并强调MDT在胰腺癌治疗中的作用。在胰腺癌的分类上，胰腺癌的亚型分类也更加详细，并引进了分子亚型作为重要评估手段。

胰腺癌的分子亚型研究
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胰腺癌的化疗策略
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化疗药物的耐药机制

①吉西他滨

吉西他滨（dFdC）是核苷胞嘧啶核苷（嘧啶）类似物，可掺入复制性DNA中，从而抑制 DNA合成。进入体内后，脱氧胞苷激酶（dCK）将吉西他滨的磷酸激活，吉西他滨因此转变为吉西他滨二磷酸（dFdCDP）和三磷酸（dFdCTP），这些活性药物代谢产物对DNA合成具有多种抑制作用。然而尽管吉西他滨和其他治疗药物在晚期和转移性胰腺癌患者中有效，但吉西他滨的耐药性严重限制了其使用。吉西他滨的转运、活化和代谢受多种酶的调控，因而耐药性的形成受多种因素的调控。目前对于胰腺癌化疗研究较多的是吉西他滨2，涉及到吉西他滨的代谢过程几乎都可以产生耐药，例如核苷转运蛋白（NT）、核苷酶、肿瘤的微环境，上皮-间质转化以及miRNA的调控。

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吉西他滨代谢机制模式图

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吉西他滨耐药机制模式图

②5-氟尿嘧啶（5-FU）

5-FU是一种S期特异性尿嘧啶类似物，也称为嘧啶类似物，通过掺入DNA或RNA或同时掺入DNA、RNA，导致5-FU在细胞中累积，导致细胞毒性增加，最终导致细胞死亡。5-FU在细胞内转化为氟脱氧尿苷单磷酸（FdUMP），然后与胸苷酸合酶（TS）形成复合物，从而抑制了脱氧胸苷单磷酸（dTMP）的产生，也可以转化为5-氟尿苷5'-三磷酸酯（FUTP），然后将其掺入到RNA聚合酶转录的RNA中，从而干扰mRNA的合成。然而，由于5-FU在细胞内的低稳定性，大多数5-FU易于被肝脏中的二氢嘧啶脱氢酶（DPD）分解为二氢氟尿嘧啶（DHFU ），而影响药物的敏感性和耐药性，为此DPD可能是潜在的靶点3。

③顺铂和奥沙利铂

顺铂是一种被氨和氯原子包围的铂络合物，通过铜转运蛋白（Ctr1）掺入细胞中，在细胞内，顺铂中的氯离子被水分子置换，将其转化为带电的亲电化合物（活性形式）。这种活性形式具有结合亲核基团（如氧、氮和硫原子）的能力，这些亲核基团存在于DNA或RNA的氨基酸侧链和嘌呤碱基中，形成DNA加合物，如链内交联的GpG 和ApG，进而可以通过高迁移率基团的结合（HMG）机制蛋白来改变结构进而显示出细胞毒性。奥沙利铂是铂类似物，是联合疗法FOLFIRINOX的组成部分。与顺铂不同，奥沙利铂的铂原子被草酸酯基和1,2-二氨基环己烷（DACH）包围。顺铂与其他亲核试剂（如谷胱甘肽或金属硫蛋白）的结合可有助于获得顺铂耐药性，但目前奥沙利铂的耐药机制尚不明确。

④紫杉类

包括紫杉醇和多西紫杉醇，是抗微管药，可抑制微管动力学，最终导致细胞周期停滞4。它们的作用机制包括通过与α-微管蛋白结合防止微管重排以及形成高度稳定的微管蛋白聚合物，这些聚合物会抑制细胞分裂过程中纺锤体的功能，从而导致细胞停滞（G2 / M期）并最终导致细胞死亡。

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紫杉醇代谢机制模式图

结语

吉西他滨仍然是晚期胰腺癌新辅助治疗、辅助治疗和姑息治疗的基石5。胰腺癌领域化学药物的耐药性是多方面的，因此，提高化疗疗效仍然具有挑战性6。2020 CSCO大会上有研究显示，卡瑞利珠单抗联合紫杉醇有望成为胰腺癌一线新选择，立体定向化疗有望成为国内胰腺癌辅助放化疗新选择。

在肿瘤治疗进入免疫时代之后，胰腺癌治疗领域的单抗研发以PD-1为主要靶点，小分子药物以DNA和 UMP-CMP激酶为靶点，两者均得到进一步的研究与探索。但也面临很多挑战，例如CONKO-005研究中，吉西他滨+厄洛替尼组和吉西他滨单药组的中位DFS并无显著差别，OS也没有得到改善，以宣告失败告终。

同时，仍有许多问题尚未达成共识，如胰腺癌的术前化疗与新辅助化疗、术后辅助放化疗、不能手术和转移性胰腺癌的放化疗，以及联合化疗的地位等，仍然存在争论，需要更多大型临床试验和基础研究的验证。

参考文献：
1. Deepika Sarvepalli.Gemcitabine: A Review of Chemoresistance in Pancreatic Cancer.Crit Rev Oncog.2019;24（2）:199-212.
2. Siyuan Zeng.Chemoresistance in Pancreatic Cancer.Int J Mol Sci. 2019 Sep; 20（18）: 4504.
3. Aleksandra Adamska.Molecular and cellular mechanisms of chemoresistance in pancreatic cancer.Adv Biol Regul. 2018 May;68:77-87.
4. 中国胰腺癌综合诊治指南（2020版）
5. Audrey Vincent.Pancreatic cancer.Lancet. 2011 Aug 13;378（9791）:607-20.
6. Christopher J Halbrook .Macrophage-Released Pyrimidines Inhibit Gemcitabine Therapy in Pancreatic Cancer.Cell Metab. 2019 Jun 4;29（6）:1390-1399.e6.