盛锡楠教授解读：晚期肾癌后线治疗研究进展

近几年来，免疫联合对比靶向药物用于晚期肾癌一线治疗的一系列大型随机对照3期临床研究均显示出免疫联合治疗的获益。因此，免疫联合治疗，无论是纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双免疫治疗，还是免疫联合抗血管靶向药物，已经成为晚期肾癌一线治疗的主要选择，这些患者治疗失败后的二线治疗选择，以及常规靶向药物一线治疗失败后，如何进行后续治疗选择，成为临床关注的问题。目前二线治疗推荐大多基于靶向时代的相关证据，而尚无基于免疫时代关于二线治疗的高级别循证医学证据。因此，我们将2021年ASCO GU大会中晚期肾癌后续治疗的研究进展进行梳理并呈现给读者：

作者：鄢谢桥 盛锡楠 北京大学肿瘤医院

01
新型靶向药物——HIF抑制剂

缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor，HIF）是肾癌（RCC）的关键致癌驱动因子。Belzutifan（MK-6482）是一种HIF-2α 的小分子抑制剂，可以阻断HIF-2α 和 HIF-1β的异二聚体化，从而阻断细胞生长、增殖以及阻止异常血管形成。毫无疑问，MK-6482是近两年来晚期肾癌治疗领域涌现出的有别于受体酪氨酸激酶抑制剂的新型靶向药物。

2020 ASCO GU会议报告了MK-6482应用于晚期实体肿瘤治疗的首项I/II期研究（NCT02974738）中肾癌扩展队列的研究结果，共入组55例，其中67%的患者接受过PD-1单抗免疫治疗以及抗血管靶向药物治疗，既往治疗≥3线的患者达到62%，结果显示其客观缓解率（ORR）为24%，全组的疾病控制率（DCR）为80%，全组的中位无进展生存期（PFS）为11个月。

本次ASCO GU大会公布了该研究的更新随访数据：中位随访27.7个月时，ORR为25%，DCR为80%。中位缓解持续时间（DOR）尚未达到，77%缓解患者的DOR≥6个月，中位PFS时间更新至14.5个月，IMDC风险评分分层的亚组分析显示：低危和中/高危患者的ORR分别为31%与24%，DCR分别为92%与76%。低危患者的中位PFS未到达，中高危患者的中位PFS为11.0个月。

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靶病灶缩小情况

MK-6482在这项临床研究中的疗效数据相当不错，尤其是大部分患者既往接受了至少3线及以上治疗，入组患者80%均接受过免疫治疗。与既往晚期肾癌的二线治疗研究相比，如Checkmate025、RECORD-1、METOR研究等，均有更好的PFS，因此，对于免疫治疗失败后的人群，MK-6482可以作为治疗选择，目前已经正在开展MK6482对比依维莫司用于晚期肾癌三线治疗的随机对照3期临床研究。

相关临床研究
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另一项MK-6482联合卡博替尼治疗晚期透明细胞的II期研究，也公布了队列2的初步结果。研究共入组53例（二线治疗52.8%，三线治疗45.2%），疗效分析纳入了41例患者。随访期均超过6个月，中位随访11.3个月时，ORR为22.0%（均为部分缓解[PR]），90.2%的患者肿瘤缩小。DCR为92.7%。中位DOR未达到（3.7 +至14.8 + 个月）；缓解患者均尚未进展。中位PFS为16.8个月，6个月PFS率为78.3%。6个月OS率为95.0%。

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靶病灶缩小情况

入组患者差异方面，与I/II研究相比，本研究所有患者均为既往免疫治疗失败的患者。联合方案中MK-6482的剂量是120mg qd，获得了22%的ORR，此外还有12%未确认的PR患者。在I/II期研究中该剂量组ORR为17%。值得一提的是，本研究中DCR高达90%，88%的患者有肿瘤缩小，mPFS也远远长于卡博替尼单药方案（16.8个月 vs 7.4个月）。值得注意的是，本研究随访时间非常有限，在中位随访11.3个月（5.6-24月）时，所有确认PR的患者均未发生肿瘤进展，大部分截尾数据均在7月以内，mPFS为16.8个月，而随访时间大于16.8个月者仅1例。

因此，对于HIF抑制剂MK-6482，无论单药还是联合，初步疗效数据喜人。相较于既往抗血管的受体酪氨酸激酶抑制剂，MK-6482为晚期肾癌的后线治疗提供了新的选择，当然需要进一步大规模临床研究进一步证实其疗效。可喜的看到，预计将在2021年6月，研究者将在国内开展MK-6482用于晚期肾癌的多中心临床研究。

02
现有靶向药物卡博替尼

卡博替尼作为多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，抑制新生血管的同时，可抑制MET和AXL通路，克服VEGFR获得性耐药，理论上在其他TKI治疗失败后可以继续发挥抗肿瘤作用。同时，卡博替尼也具有改善肿瘤微环境、调节免疫功能的作用。

METEOR研究奠定了卡博替尼用于既往接受抗血管治疗失败的晚期肾癌二线治疗的地位，该研究中卡博替尼组中位PFS达到7.4个月，显著优于依维莫司对照组，也是目前现有二线治疗获得的最长PFS。因此，探索免疫治疗失败后接受卡博替尼的研究也较多。本次ASCO GU大会报道了卡博替尼用于免疫治疗失败后后续治疗的前瞻性研究数据和真实世界数据。

BREAKPOINT研究（MeetUro trial 03）是一项前瞻性单臂、多中心II期研究。研究纳入既往免疫失败患者（PD-1/L1单药，或联合靶向治疗，或联合CTLA-4 单抗治疗），接受卡博替尼60mg qd治疗。主要终点为PFS，次要终点为总生存期（OS）、ORR和安全性。探索性终点为PD-L1、循环免疫细胞及骨形成及重吸收等生物标志物。

研究纳入22例患者，低中高危分别占22.7%、50%和27.2%。一线免疫治疗中，中位治疗时间为4.3个月，联合免疫治疗、免疫联合靶向治疗和单药治疗的比例分别是59.1%、36.4%和4.5%。在二线卡博替尼治疗中，中位随访7.2个月时，中位治疗时间为4.7个月，ORR为 27.2%，DCR为 50%，中位PFS可达到7.2个月。

本次大会还报道了真实世界中免疫治疗失败后二线卡博替尼与其他VEGF-TKI的疗效差异。NCT04353765是一项回顾性观察性研究，纳入美国肿瘤网络iKnowMed数据库2016-5至2019-9期间，真实世界247例免疫治疗失败的晚期肾细胞癌患者。主要终点为6个月ORR，次要终点为ORR、OS、治疗持续时间（treatment discontinuation，TTD），因不良反应导致的减量和停药。

研究显示，更多的患者在免疫治疗失败后选择卡博替尼治疗（187 vs 60）。相对于其他TKI药物，选择卡博替尼治疗的患者既往治疗线数、转移部位更多，MSKCC高危、ECOG>1分的患者比例更多，但差异没有统计学意义。在6个月ORR上方面，相对于其他TKI，卡博替尼数据上几乎为2倍（50.8% vs 33.3%，P<0.001）。总体ORR为 53.5%vs 38.3%。在中位TTD方面，卡博替尼组显著延长（6.2个月 vs 3.1个月，P=0.0052），卡博替尼组的中位OS也更长，两组分别为19.1个月和17.3个月，但无统计学意义（P=0.8185）。

免疫治疗

Checkmate 025研究奠定了纳武利尤单抗用于既往抗血管靶向治疗后二线免疫治疗的地位，但对于一线接受免疫治疗，以及目前联合是主要免疫治疗形式的情况下，单独PD-1单抗进行二线治疗的意义有限。2020年ASCO会议报告了KEYNOTE-146研究，结果显示，对于既往双免疫或免疫联合靶向治疗失败后的晚期肾透明细胞癌，予以帕博利珠单抗联合仑伐替尼依然获得将近50%的客观有效率以及11个月的PFS，这项2期临床研究也为免疫治疗失败后继续接受免疫治疗的治疗方式增强了信心。

本次大会报道了PD-1单抗联合CTLA-4单抗用于免疫治疗失败后两种二线治疗模式的荟萃分析结果。一种模式是，在一线免疫治疗失败后接受标准二线纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗，第二种模式是，一线接受纳武利尤单抗治疗，客观缓解者继续使用单药方案，疾病稳定（SD）或进展者接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗。

模式一纳入了2020年3项回顾性研究和1项前瞻性研究中的125例患者数据，仅26例获得客观缓解，ORR为21%，mPFS为3.7个月-4.0个月。模式二纳入了2019-2020年3项前瞻性研究中的185例患者数据，18例获得客观缓解，ORR为10%，mPFS为3.7个月-4.7个月。总人群中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗二线治疗较一线给药时客观有效率低，且与一线免疫治疗的疗效无关。

这项荟萃分析与2020年ASCO会议上报道的数项纳武利尤单抗联合伊匹木单抗补救治疗的临床研究疗效类似，总体来说，将双免疫治疗作为二线治疗整体有效率偏低，不是免疫治疗失败后二线治疗的优先选择。

本次大会也报道了一项法国的真实世界研究，16个医学中心纳入一线免疫治疗失败（ICI-1）后继续二线免疫用药（ICI-2）的45例患者，单药纳武利尤单抗和纳武利尤单抗联合伊匹木单抗一线免疫治疗的ORR为78%和11%，二线免疫治疗的ORR为93%和7%。二线治疗的总体ORR为16%，与荟萃分析结果类似，二线免疫治疗效果与一线免疫治疗效果关系不大。中位随访14.9个月时，二线免疫治疗的中位PFS和中位OS为3.5个月和24个月。一线免疫治疗中位PFS≤6月、6-12月和＞12月者，二线免疫治疗的中位PFS分别为2.31、2.73和9.82个月。

总结

对于晚期肾癌的二线治疗，由于缺乏基于高级别循证医学证据的治疗选择，预计很长一段时间内将缺乏标准治疗推荐，临床需求强烈。从目前的临床数据看，结合今年ASCO GU会议揭晓的仑伐替尼联合帕博利珠单抗3期临床研究数据，以及去年ASCO会议公布的帕博利珠单抗联合仑伐替尼用于免疫治疗失败后的2期临床数据。预计联合治疗将成为二线治疗选择的重要方向，靶向药物联合PD-1单抗或者靶向药物联合，如仑伐替尼联合依维莫司，或者国内即将上市的CM082联合依维莫司可作为治疗选择。