盛锡楠教授解读：非透明细胞癌治疗探索

非透明细胞癌约占所有肾细胞癌类型的15-20%，治疗方面以外科治疗为主，一旦出现复发或远处转移，治疗难度大，目前尚缺乏标准治疗。相比较于透明细胞癌，非透明细胞癌不仅具有多个病理亚型，而且无论病因起源、生物学特征，非透明细胞癌都不同于透明细胞癌，因此单纯依据晚期透明细胞癌大获成功的抗血管靶向治疗，以及免疫治疗，尚不能在晚期非透明细胞癌的治疗中获得类似疗效。因此，近年来晚期非透明细胞癌的治疗成为研究热点，越来越多的临床研究进行尝试与突破，下面我们就将2021年ASCO-GU大会中晚期非透明细胞癌的治疗进展进行梳理并呈现给读者：

作者：鄢谢桥 盛锡楠 北京大学肿瘤医院

一、非透明细胞癌的靶向治疗

1.乳头状肾细胞癌（pRCC）

乳头状肾细胞癌是非透明细胞癌的主要类型，其中主要为2型乳头状肾癌，晚期乳头状肾癌恶性程度高，是临床治疗的难点。舒尼替尼与依维莫司是目前晚期乳头状肾癌临床研究开展较多的治疗药物，包括ESPN、ASPEN研究等证实舒尼替尼一线治疗可获得较好的疗效数据，但客观有效率（ORR）仅为10-20%，中位无进展生存期（PFS）为6-8个月。

MET基因可能是乳头状肾癌，特别是1型乳头状肾癌发生发展中的驱动基因，因此针对MET突变或扩增的抑制剂是近5-10年晚期非透明细胞癌治疗的热点。克唑替尼、沃利替尼针对合并MET突变的乳头状肾癌早期研究显示ORR达到50%，一度燃起了晚期乳头状肾癌治疗的希望。其后另一MET抑制剂Foretinib等针对乳头状肾癌的早期临床研究客观有效率达到13.5%。2019年Lancet Oncology发表了一项卡博替尼治疗晚期非透明细胞癌的2期多中心临床研究，入组的112例非透明细胞癌中共66例乳头状肾癌，ORR达到27%，中位疾病进展时间为6.9个月。这些研究均为单臂研究，但2020年度ASCO大会报告了一项沃利替尼与舒尼替尼对照用于晚期乳头状肾细胞癌的3期临床研究（SAVOIR研究），入组均为MET基因突变或扩增的乳头状肾癌，虽然研究提前中止，但这项3期研究初步数据显示沃利替尼与舒尼替尼治疗组的客观有效率分别为27%与7%，中位PFS为7.0与5.6个月，中位总生存（OS）为未达到与13.2个月。

这几个针对晚期乳头状肾细胞癌治疗的MET抑制剂，本次ASCO GU会议口头报告了一项卡博替尼、克唑替尼、沃利替尼与舒尼替尼对照用于晚期乳头状肾癌的随机对照2期临床研究（SWOG研究），研究入组了147例患者，92%为初治。I型，II型和未分类型的初始比例为18％，54％和28％，中心复核病理为30％，45％和25％。

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研究设计

结果显示，舒尼替尼、卡博替尼、克唑替尼、沃利替尼治疗组，ORR分别为4%、18%、0%、3%，中位PFS分别为5.6个月，9.0个月（HR 0.61，95%CI 0.37-0.98，P=0.021），2.8个月（HR 1.14，95%CI 0.68-1.90，P=0.69），3.0个月（HR 1.25，95%CI 0.76-2.05，P=0.81），其中沃利替尼与克唑替尼治疗组研究期间发现PFS风险比大于1提前停止入组，最终分析显示3-4级不良事件的发生率分别为69％，72％，37％和39％。

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PFS和OS

SWOG1500这项多臂随机试验中，与舒尼替尼相比，只有卡博替尼治疗组显著提高了ORR，延长了晚期乳头状肾癌患者的中位PFS，并且在不同亚型中表现出相似的结果。但对于国内临床实践而言，由于卡博替尼并未上市获得任何治疗适应证，因此卡博替尼仍然不可及。考虑到沃利替尼即将在国内获批用于MET突变肺癌患者的治疗，结合SAVOIR研究中沃利替尼治疗获得的中位PFS也长达7个月，ORR为27%，其疗效与卡博替尼相当，因此对于存在MET突变或扩增的晚期乳头状肾癌尝试沃利替尼仍然可以作为一项潜在的治疗选择。

2.MiT家族易位性肾细胞癌

MiT家族易位性肾细胞癌（translocation renal cell carcinomas ，TRCC）是少见的RCC，侵袭性强，c-MET高表达，VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂（ICI）的作用有限。卡博替尼作用位点为VEGFR，MET和AXL。本次ASCO GU会议上摘要274报道了一项多中心、回顾性的国际队列研究，共入组了31例患者，其中24例可评估治疗效果（TFE3为21例，TFEB易位为3例）。最常见的转移部位为肺（62.5％），腹膜后淋巴结（45.8％）和骨骼（37.5％）。国际转移性肾细胞癌数据库联盟（IMDC）分层为：低危（20.8％），中危（62.5％）和高危（16.7％）。接受卡博替尼一线、二线和大于二线治疗的比例分别为29.0％，37.5％和33.0％。结果显示，中位随访14个月，ORR为16.6％（CR[完全缓解]：1人，PR[部分缓解] 3人），疾病控制率（DCR）为 62.4%。中位PFS为8.4个月，中位OS为17个月。亚组分析显示骨转移者PFS更短，其他亚组间没有差异。

这项真实世界的研究提供证据支持卡博替尼在TRCC中的活性，相对于VEGF-TKI和ICI观察到更持久的疗效。对于这种治疗方法缺乏循证证据的罕见疾病，国际化合作和前瞻性研究是必要的。

3.肾髓样癌

肾髓样癌（RMC）是最致命的肾细胞恶性肿瘤之一，诊断后中位OS仅13个月。RMC主要影响非洲人后裔的年轻人，其特征是在所有患者均表现为肿瘤抑制基因SMARCB1缺失，从而诱导复制迫使RMC细胞易受顺铂、吉西他滨（Gem）等核苷类似物和拓扑异构酶抑制剂，例如阿霉素（Dox）的作用。目前顺铂为主的联合化疗有效率可达29％，是目前推荐的主要治疗方案，但缺乏有效的二线治疗。

一项回顾性研究分析了吉西他滨联合阿霉素在既往接受过顺铂后的晚期髓样癌的疗效，研究入组了16名患者，ORR 为21.4％，DCR为 71.4％，中位PFS 为2.8个月。接受该化疗方案的中位OS为8.1个月，从诊断开始的中位OS为15.5个月。吉西他滨联合阿霉素耐受性良好，没有＞3级的不良反应。

由于肾脏髓样癌组织分子图谱显示与三羧酸循环（TCA）相关基因减少，脂肪酸合成相关基因增加，这种情况与富马酸水合梅缺陷肾细胞癌（HLRCC）有氧糖酵解相似。2020年ASCO会议报告一项研究证实贝伐珠单抗联合厄洛替尼用于HLRCC以及散发性乳头状肾癌治疗中有效。本次ASCO GU会议报告了贝伐珠单抗联合厄洛替尼治疗RMC的安全性和有效性。研究共入组10例患者（1-2线5例，3-5线5例），9例患者既往接受顺铂为主方案治疗，予以贝伐珠单抗联合厄洛替尼治疗，ORR达到20%，DCR为60%，中位PFS为3.5个月。从研究用药开始中位OS为7.3个月，从诊断开始中位OS为20.8个月。

因此，对于特别罕见的肾髓样癌，顺铂为主方案进展后，尚缺乏前瞻性临床研究，可以考虑尝试吉西他滨联合阿霉素或贝伐珠单抗联合厄洛替尼这两项方案。

二、非透明细胞癌的免疫治疗

免疫检查点抑制剂与靶向药物联合已成为转移性肾透明细胞癌的标准治疗选择，对于非透明细胞肾癌，2020年ASCO会议公布了帕博利珠单抗单药用于晚期肾细胞癌一线治疗的单臂研究（KEYNOTE-427研究：非透明细胞癌队列）结果，显示总体ORR为26.7%（6.7%完CR），DCR为43.0%，中位PFS时间仅为4.2个月，与既往靶向治疗数据相当，但中位生存时间达到28.9个月，因此免疫治疗仍然可以尝试用于晚期非透明细胞癌的治疗。

一项回顾性分析IMDC数据库的1181例晚期非透明细胞癌患者，根据一线治疗方案分为3组：抗血管生成靶向单药治疗（VEGF-TT）、mTOR抑制剂单药治疗和ICI治疗组，三组比例分别为78.2%、15.8%和5.5%。VEGF-TT组包括舒尼替尼（68.4% ）、 培唑帕尼（18.5%）、索拉非尼（7.8% ）、沃利替尼（1.7%）、卡博替尼（1.3% ）和其他（2.3%）。ICI组为单药（41.5%）、 双免疫联合（30.8%）、联合VEGF-TT（27.7%）。结果显示，VEGF-TT、mTOR抑制剂及ICI三组患者治疗失败时间（TTF）分别为5.1个月、3.9个月和6.9个月，ORR分别为17.8%、5.8%和25%，而中位OS分别为19.2个月、12.6个月和28.6个月，表明免疫治疗在回顾性研究与KEYNOTE-427研究结论一致，具有生存获益。

UNISoN研究是一项一线予以纳武利尤单抗治疗，其后予以联合伊匹木单抗用于晚期非透明细胞癌的临床研究，本次会议公布了第1部分的内容。研究共入组了83例 ECOG 0/1 的晚期非透明细胞癌患者接受纳武利尤单抗治疗。组织学分型：乳头状1型（17%）、乳头状2型（28%）、嫌色（18%）、 Xp11易位（6%）、遗传性平滑肌瘤病肾细胞癌综合征相关肾细胞癌（6%）、未分类肾细胞癌（10%）和其他组织学亚型（15%）。结果显示所有患者的中位治疗时间为5.1个月，ORR为17%，疾病稳定率为49%，中位PFS为4.0个月，一年的PFS率为30%。仅有一小部分非透明细胞癌患者能从纳武利尤单抗治疗中获益，人群筛选尤为重要，纳武利尤单抗序贯纳武利尤单抗联合伊匹木单抗方案具有一定的临床价值，我们期待未来相关的数据报道。

而双免疫治疗方面，CheckMate920是一项探索纳武利尤单抗联合伊匹木单抗一线治疗晚期非透明细胞癌的美国多中心IIIb/IV期研究。共纳入52例晚期非透明细胞癌患者，中位年龄 64，男性占比69.2%，28.8%伴有肉瘤样变，组织学类型：乳头状（34.6%）、嫌色细胞（13.5%）、易位相关（3.8%）、集合管（3.8%）、肾髓质（1.9%）、未分类（42.3%）。结果显示，ORR为19.6%（CR：乳头状1例，未分类1例；PR：乳头状4例，未分类3例），中位PFS为3.7个月，中位OS为21.2个月。安全性方面3/4级免疫相关不良反应包括：腹泻/结肠炎（7.7％），皮疹（5.8％），肾炎和肾功能不全（3.8％），肝炎（1.9％），肾上腺功能不全（1.9％）和垂体炎（1.9％），无5级iAEs发生。

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PFS和OS

参考文献：
1. Schöffski P, Wozniak A, Escudier B, et al. Crizotinib achieves long-lasting disease control in advanced papillary renal-cell carcinoma type 1 patients with MET mutations or amplification. EORTC 90101 CREATE trial. Eur J Cancer. 2017 Dec;87:147-163. doi: 10.1016/j.ejca.2017.10.014. Epub 2017 Nov 14. PMID: 29149761.
2. Martínez Chanzá N, Xie W, Asim Bilen M, et al. Cabozantinib in advanced non-clear-cell renal cell carcinoma: a multicentre, retrospective, cohort study. Lancet Oncol. 2019 Apr;20（4）:581-590. doi: 10.1016/S1470-2045（18）30907-0. Epub 2019 Feb 28. PMID: 30827746; PMCID: PMC6849381.
3. Choueiri TK, Heng DYC, Lee JL, et al. Efficacy of Savolitinib vs Sunitinib in Patients With MET-Driven Papillary Renal Cell Carcinoma: The SAVOIR Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020 Aug 1;6（8）:1247-1255. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.2218. Erratum in: JAMA Oncol. 2020 Sep 1;6（9）:1473. PMID: 32469384; PMCID: PMC7260692.
4. McDermott DF, Lee JL, Ziobro M, et al. Open-Label, Single-Arm, Phase II Study of Pembrolizumab Monotherapy as First-Line Therapy in Patients With Advanced Non-Clear Cell Renal Cell Carcinoma. J Clin Oncol. 2021 Feb 2:JCO2002365. doi: 10.1200/JCO.20.02365. Epub ahead of print. PMID: 33529058.