血管性血友病怎么治？8项建议全给说明白了！
2021年1月，美国血液病学会（ASH）联合国际血栓与止血学会（ISTH）、国家血友病基金会（NHF）以及世界血友病联盟（WFH）共同发布了血管性血友病的治疗指南。血管性血友病（VWD）是目前已知的最常见的遗传性出血性疾病，在患者治疗方案选择方面具有显著差异。专家组商定了8项建议，对预防频繁复发出血、去加压素试验以确定治疗、使用抗血小板药物和抗凝治疗、主要手术的目标血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）和凝血因子VIII活性水平、小手术或侵入性手术中减少出血的策略、重度月经出血的管理选择、分娩和分娩过程中神经轴麻醉中VWD的管理以及产后环境的管理提出了关键建议，并概述了今后的研究优先事项。
表1 VWD的分类：主要类型和亚型
（一）对于有严重和频繁出血史的VWD患者，应该使用常规预防VWF浓缩或按需治疗吗？
▎建议1：
对于有严重和频繁出血史的VWD患者，指导小组建议使用VWF浓缩物长期预防，出血症状和预防需要应定期进行评估。
（二）在VWD患者中，医疗保健提供者是否应该进行去压素试验，并根据其结果选择止血治疗，而不是进行去压素试验并使用VWF浓缩物和/或氨甲环酸治疗，或者不进行去压素试验并经验性地使用去压素治疗？
▎建议2：
建议2a.去加压素是一个有效的治疗选择（主要是1型VWD）和基线VWF水平低于0.3IU/ml的患者。小组建议进行去加压素试验和治疗，而并非不进行试验和用氨甲环酸或因子浓缩物治疗（基于效果证据确定性很低的有条件建议）
建议2b.在这些患者中，小组建议在没有去加压素试验结果的情况下，不使用去加压素治疗（基于极低确定性的条件推荐）
备注：
1）本建议不适用于去加压素不是合理治疗选择的患者（如3型VWD患者）。去加压素在3型VWD中是禁忌的。
2）许多2型VWD患者对去加压素没有反应，需要其他治疗模式。然而，去加压素试验可能有助于证实诊断，而去加压素在2型VWD患者轻度出血的某些情况下可能仍然有用。
3）接受大手术的患者，包括在即使少量出血也可能导致关键器官损伤的部位（如中枢神经系统手术），不应接受去加压素作为唯一治疗。
4）在使用去加压素进行治疗干预之前，确认去加压素的反应性是最佳的，但由于这可能并不总是实际的，因此，基线VWF水平为0.30IU/ml的1型VWD成人患者可以被假定为去加压素反应。虽然他们可以在不需要试验的情况下接受去加压素，但获得VWF水平以确认给药后的反应是合理的。患者1型VWD和VWF水平为0.30IU/ml可能不会对去加压素作出反应，因此建议进行审判。
5）本建议不涉及用氨甲环酸和VWF浓缩物治疗之间的选择.
表2去加压素试验/挑战和管理的实际考虑
（三）对于需要使用抗血小板药物或抗凝治疗的VWD和心血管疾病患者，是否应该提供这种治疗？
▎建议3：
对于需要使用抗血小板药物或抗凝治疗的VWD和心血管疾病患者，小组建议给予必要的抗血小板或抗凝治疗，而不是没有治疗（基于低确定性的条件推荐）。重要的是在整个治疗过程中重新评估出血风险。
备注：
严重出血表现的患者（如严重1型、2型或3型VWD）可能需要使用VWF浓缩液预防出血，同时进行抗血小板或抗凝治疗；类似的预防措施可能适用于1型VWD和并发额外出血问题的患者。去加压素治疗通常是禁忌的个人心血管疾病（如冠心病，脑血管病和周围血管疾病）和/或增加血栓形成的风险。
（四）在接受大手术的VWD患者中，FVIII水平应保持在≥0.50IU/ml，至少在手术后3天，还是VWF活性水平应保持在≥0.50IU/ml，至少在手术后3天？
▎建议4：
建议4a.对于大手术患者，该小组建议将FVIII和VWF活性水平≥0.50IU/ml，至少持续3天；
建议4b.小组建议不要只使用FVIII≥0.50IU/ml作为目标水平，至少在手术后3天（有条件的建议，基于非常低的确定性的证据的影响）
备注：
具体的目标水平应根据患者、手术类型、出血史以及VWF和FVIII测试的可用性进行个体化。
对于特定类型的手术，干预的持续时间可能会有所不同。
（五）在接受小手术或小侵入性手术的VWD患者中，是否应将VWF水平提高到≥0.50IU/ml（使用VWF浓缩物或去压素），是否应使用氨甲环酸单药治疗，或两者联合治疗？
▎建议5：
建议5a.在接受小手术或小侵入性手术的患者中，小组建议用去加压素或因子浓缩将VWF活性水平提高到≥0.50IU/ml，同时加入氨甲环酸，将VWF水平提高到≥0.50IU/ml，单独使用去加压素或因子浓缩（基于非常低的确定性的证据）
建议5b.该小组建议单独给予氨甲环酸，将VWF活性水平提高到≥0.50IU/ml，并对基线VWF活性水平为1型VWD患者即基线水平＞0.30IU/ml和进行小粘膜手术出现轻度出血的患者进行一些干预（基于条件推荐影响证据的确定性）
备注：
1）个体化治疗计划应考虑所涉及的特定手术的出血风险的变化。个体化治疗计划对于那些可能被过度治疗的患者来说特别重要，当VWF活性通过任何治疗和添加氨甲环酸（例如，那些正在进行皮肤手术的患者，如浅表皮肤活检）增加到≥0.50IU/ml时）。
2）患有3型VWD的患者将需要VWF浓缩以实现VWF活动水平的任何显著增加。去加压素的使用在这个人群中是禁忌的，因为缺乏疗效。
3）许多2型VWD患者（包括2B型VWD患者）也需要使用VWF浓缩物而不是去加压素治疗。
4）对于血栓形成风险较高的患者，可能需要避免延长增加的VWF和FVIII水平（＞1.50IU/ml）和扩大使用氨甲环酸。
5）牙科医生可以考虑使用局部止血措施（如明胶海绵或纤维蛋白胶，氨甲环酸冲洗）作为个性化程序计划的一部分。
（六）对于月经出血严重的VWD患者，应该使用氨甲环酸、激素治疗（即左炔诺孕酮释放宫内系统或激素避孕药）或去压素吗？
▎建议6：
建议6a.该小组建议使用激素治疗（联合激素避孕[CHC]或左炔诺孕酮释放宫内系统）或氨甲环酸对去加压素治疗月经出血（无怀孕计划）（有条件的建议，基于非常低的确定性的证据）
建议6b.该小组建议使用氨甲环酸来治疗患有VWD和月经过多的妇女（有怀孕计划）（基于证据中极低确定性的有条件推荐）
备注：
1）这项建议并不意味着所考虑的干预措施只能作为单一疗法。在某些情况下，多种选择可以结合在一起，特别是如果控制重度月经出血低于最佳的初始治疗。
2）去加压素在3型和许多2型VWD患者中无效，在2B型VWD中是禁忌的。
3）妇女在放置左炔诺孕酮释放宫内系统后，可能需要针对最初几个月经周期出血症状的额外治疗。
4）在可行的情况下，该小组鼓励发展多学科诊所，在这些诊所中，妇科医生和血液学家共同会见患者，以促进出血障碍患者的月经大出血管理。
5）关于使用左炔诺孕酮释放宫内系统的决定应在具有多学科投入的共同决策（如妇科专业人员、血液专业人员和患者）的环境中作出）。
6）已知出血障碍和重度月经出血的妇女应接受标准的妇科评估，建议一般人群中月经出血严重的妇女排除常见的盆腔疾病，如纤维瘤和息肉，特别是那些对一线治疗没有反应的妇女。
7）对于那些有子宫内膜增生/畸形高风险的人，如妇女年龄大度35岁和合并多囊卵巢、糖尿病、高血压等，需要特别考虑治疗的不良影响。
（七）对于在分娩过程中需要或渴望神经轴麻醉的VWD妇女，应给予VWF浓缩液，以达到VWF活动水平0.50至1.50IU/ml或＞1.50IU/ml？
▎建议7：
在患有VWD的妇女中，在分娩时进行神经轴麻醉被认为是合适的，该小组建议将VWF的活动水平定为0.50至1.50IU/ml，而不是将活动水平定为＞1.50IU/ml才能允许神经轴麻醉（基于非常低的确定性的条件推荐）
备注：
1）神经轴麻醉是指为手术分娩或分娩时疼痛缓解而进行的脊髓、硬膜外或联合脊髓-硬膜外手术。
2）这项建议的重点是麻醉程序本身的结果，而不是VWF水平对产后出血（PPH）的影响，其中VWF的活动水平。在某些情况下，可以建议＞1.50IU/ml。
3）应进行个体风险评估，同时考虑到患者的诊断和病史，为此，该小组主张进行第三次妊娠访视，在那里可以检查VWF和FVIII的活动水平，并为麻醉和分娩形成前瞻性计划。
4）这一建议是针对那些希望或需要神经轴麻醉的妇女，而不涉及神经轴麻醉本身的适用性。
5）VWF活动水平在硬膜外麻醉到位时为>0.50IU/ml，取出后至少6小时。
6）评估神经轴麻醉是否适合单个患者是一个复杂的决定，包括评估这些指南范围以外的因素。最终的决定，是否适合个别病人进行这些手术，是由产科麻醉师或其他临床医生执行的程序。关于麻醉和分娩的决定应在多学科讨论的背景下作出，从麻醉、血液学和产科输入，并与病人分享决策。这些讨论应在病人到期日之前进行。
7）患者还应评估血栓性风险后，并应提供预防措施（如压缩丝袜或低分子肝素）。
（八）在患有VWD的妇女中，是否应该在产后期间处方（或不处方）氨甲环酸？
▎建议8：
指导小组建议在1型VWD或低VWF水平的妇女中使用氨甲环酸，这也可能适用于产后期间的2型和3型VWD（基于效果证据确定性低的有条件建议）
备注：
1）氨甲环酸可通过口服或静脉途径系统地给予。口服剂量为25mg/kg（通常为1000-1300mg），每天3次，10至14天或更长时间，如果失血量仍然很大。
2）应向打算母乳喂养的患者提供有关氨甲环酸在母乳喂养期间安全性的教育，以及它在减少出血方面的益处。
3）建议在产后期间在患有VWD的妇女中使用氨甲环酸，这对在严重危及生命的出血期间预防和治疗的好处以及干预的小危害具有很高的价值。干预费用不高，关键利益攸关方可以接受，而且可行。
表3 优先问题摘要
总结
此篇指南的重点是最常见的遗传形式的VWD，指南的局限性是对许多问题所确定的证据确定性较低或非常低。合作组织将通过对新证据的监督、专家的持续审查和基于文献检索的定期修订来维护指南。
参考文献：ASH,American Society of Hematology.ASH/ISTH/NHF/WFH 2021 guidelines on the management of von Willebrand disease,Blood Adv.2021.5（1）:301-325
