MATRix-RICE联合ASCT治疗继发CNS的DLBCL，1年PFS率达100%

初诊或复发时伴中枢神经系统（CNS）受累的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者比例低，但预后差、生存期短。针对继发性CNS的DLBCL患者的治疗，缺乏大样本的前瞻性研究，导致缺乏有效的标准治疗手段。近日一项国际、多中心、单臂、II期临床研究，评估了多药联合的免疫化疗方案联合自体造血干细胞移植（ASCT）在初诊或复发时存在CNS受累的成人DLBCL患者中的疗效及安全性，其结果发表在The Lancet Haematology杂志。【肿瘤资讯】特此整理，以饕读者。

研究背景
DLBCL继发CNS发病率低、但是一旦出现则严重影响患者预后、导致生存期显著缩短。CNS受累可能与全身性疾病同时发生，也可能在早期复发中单独存在。继发性CNS淋巴瘤累及脑实质的患者占40%~50％，累及软脑膜的患者占30%~40％。神经系统症状是许多患者CNS淋巴瘤的首发症状，临床表现受CNS病变部位的影响。继发性CNS淋巴瘤通常与全身性淋巴瘤同时进展或在其不久后发生。因此，其治疗方案应包含针对淋巴瘤的全身和CNS均有效的药物。合理设计的治疗方案应包括可以按剂量密集和时间密集给药、并可有效穿透血脑屏障的药物，例如高剂量的甲氨蝶呤和阿糖胞苷。既往回顾性研究结果显示，CNS淋巴瘤在前期诱导治疗缓解后予以ASCT巩固治疗或可实现治愈。目前在原发性CNS淋巴瘤以及具有继发性CNS淋巴瘤的患者中，ASCT使用的预处理方案包括能穿透血脑屏障的药物，例如卡莫司汀，白消安和噻替派。目前治疗继发性CNS淋巴瘤的最高水平证据来自三项单臂II期临床研究，每项研究纳入的患者数为30~38例；且这些临床研究之前不具有可比性，因为他们的入排标准不一致，包括患者的年龄上限、ECOG评分、淋巴瘤亚型、既往治疗以及选择ASCT的前期治疗反应标准等均不相同。基于前述内容，研究者们设计了MARIETTA试验，该前瞻性临床研究旨在评估强化的免疫化学治疗和ASCT在继发CNS患者中的疗效及安全性。

研究方法
MARIETTA试验是一项国际、多中心、单臂II期临床研究，招募的患者来自四个国家（意大利、英国、荷兰和瑞士）的24家中心。该研究评估了MATRix方案（甲氨蝶呤、阿糖胞苷、噻替派和利妥昔单抗）与RICE方案（利妥昔单抗、异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷）序贯治疗，并结合以卡莫司汀和噻替派为预处理方案的ASCT治疗，初诊或复发时存在继发CNS的DLBCL患者中的疗效和安全性。该研究主要终点为1年无进展生存（PFS）率，次要研究终点为ASCT的总有效率（ORR）和完整缓解（CR）率、缓解持续时间（DOR）、总体生存期（OS）和安全性。

研究结果
该研究在2015年3月30日至2018年8月3日之间，共招募了79例患者；可评估的患者为75例，并接受了首个疗程MATRix治疗（详见图1）。可评估的人群中位年龄为58，其中男性患者为38例（51％）、女性患者为37例（49％）。纳入的患者中复发的为43例，一线治疗方案为R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松），出现CNS受累的中位时间为5个月。在这43例复发的患者中，有39例（91％）患者是在治疗结束后随访的第1年中出现CNS复发、其中20例（47％）患者对既往治疗无效。75例可评估患者中有（17％）既往病理类型为惰性淋巴瘤复发时转化为DLBCL（10例[13％]为滤泡性淋巴瘤、1例[1％]为淋巴浆细胞淋巴瘤，1例[1％]为边缘区淋巴瘤，1例[1％]为慢性淋巴细胞性白血病）。根据Hans算法定义患者细胞起源；有64例（85％）患者可分类，其中38例（59%）的患者为non-GCB亚型。

图1 MARIETTA试验流程图

可评估的整体人群的1年PFS率为58％（95％CI, 55~61），接受了移植患者的1年PFS率为100%（图2A-B）。中位随访期29个月时，可评估的整体人群的2年PFS率为46％（95％CI, 39~53），而移植患者为83％（95％CI,82~84）（图2A–B）。此外，30例在组织学上证实为CNS受累和45例仅影像学评估为CNS受累的患者相比，2年的PFS率相似（43％[95％CI, 30~55] vs 47％[ 95%CI, 39~55]；P=0.67）。在最后一次随访中，有33例患者还存活，可评估的整体人群的2年OS率为46％（95％CI, 39~53），而接受了移植的患者为83％（95％CI, 82~84）。

在MATRix-RICE诱导治疗后可评估的整体人群中ORR为65％（95％CI,54~76），CR率为39%（95％CI, 28~50）；8例患者有CNS残留病灶，6例患者有CNS外残留病灶，6例患者CNS和CNS外均有残留病灶。48例（64%）的患者进行了外周血干细胞采集，其中42例（88%）的患者采集成功（CD34+细胞绝对值≥2×106/kg）；最终接受ASCT的患者为37例（76%）。在ASCT后可评估人群中CR率为55%，中位DOR为26个月。

单因素分析结果显示，与复发时CNS受累的患者相比，初诊时具有局限性CNS的患者PFS显著延长，初诊时存在CNS淋巴瘤的32例患者的2年PFS率为71％（95％CI, 69~73），复发时存在CNS受累的43例患者的2年PFS率为28％（95％CI,11~47）（P=0.0031；图2C）。多因素分析结果显示，初诊时伴CNS受累（相对于复发时伴CNS受累），以及在前2个MATRix治疗周期后的获得CR，是患者PFS改善的孤立相关因素。初诊伴CNS受累且MATRix治疗后有效的28例患者的2年PFS率为77％（95％CI,76~78）。

图2 MARIETTA试验不同患者的PFS情况：（A）可评估人群的PFS；（B）接受ASCT患者的PFS；（C）可评估人群中根据纳入研究时的疾病状况（初诊/复发）患者的PFS

该研究共42例（56％）患者死亡；死亡原因为淋巴瘤本病（n=35），治疗相关毒性（n=4），进行性神经功能减退（n=1）和肺血栓栓塞（n=1）；另外还有1例患者突然死亡、原因未知。在MATRix治疗期间有4例患者因治疗相关毒性永久中断治疗、5例患者因治疗相关毒性短暂中断治疗。64例（85％）的患者接受鞘内注射化疗。患者3-4级血液学毒性情况（详见表1）：其中46例（61％）患者出现中性粒细胞减少症，45例（60％）患者出现血小板减少症和26例（35％）患者出现贫血。共42例（56％）患者出现了严重不良事件（AE），多数为中性粒细胞减少症导致的发热和感染。

表1 MARIETTA试验可评估人群中不良事件发生情况

研究结论
该研究表明，MATRix-RICE联合ASCT在初诊或复发时伴CNS受累的成人DLBCL患者中具有良好的疗效，以及可耐受的毒副反应。

参考文献
Andrés J M Ferreri,Jeanette K Doorduijn,Alessandro Re,et al.The results of the MARIETTA trial show that a growing proportion of patients with secondary CNS lymphoma can have durable remissions with intensified chemoimmunotherapy.The Lancet Haematology.Published:February,2021.