局部治疗？全身治疗？联合治疗？肝癌治疗进展最全总结！
近日，世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布了 2020 年全球最新癌症负担数据，其中我国作为肝炎大国，肝癌发病率 91 万，死亡率 83 万。
尽管近年来肝癌的治疗模式已从单一的局部治疗转变为包括手术、消融、介入、靶向、免疫治疗等有机结合的多学科综合治疗，但肝癌的五年生存率仅为 12.1%，远低于北美国家和地区，严重威胁我国人民的生命和健康。
本文就肝癌的治疗进展做一梳理。
局部治疗
肝切除术
手术切除是目前最常用的肝癌根治性手段。
对于肝脏储备功能良好的 Ia 期、Ib 期和Ⅱa 期患者，首选手术切除；对于Ⅱb 期患者，如果肿瘤局限在同一段或同侧半肝者，或可同时行术中射频消融处理切除范围外的病灶，即使肿瘤数目 >3 枚，手术切除有可能获得比其他治疗方式更好的效果。
肝切除术后辅助治疗
肝癌患者肝切除术后的 5 年复发率高达 50%～70%，所以降低术后复发率是提高肝癌整体疗效的关键。
通常将术后复发的模式分为早期复发和晚期复发。
术后 2 年之内的复发属于早期复发，其高危因素有微血管侵犯、非解剖性肝切除、肿瘤较大（直径 >5 cm）、残余微小病灶以及血清 AFP>32ng/ml 等；
术后 2 年之后的复发为晚期复发，其高危因素有慢性病毒性肝炎活动、肝硬化进展以及多发性瘤灶等。
现阶段尚无全球公认的肝癌术后辅助治疗方案。对于具有高危复发因素的患者，抗病毒药物、肝动脉介入治疗、含奥沙利铂的系统化疗、α-干扰素、CIK 细胞治疗、索拉非尼以及现代中药制剂槐耳颗粒等，可能有一定的疗效。
肝移植术
肝移植也是肝癌根治性治疗手段之一，尤其适用于肝功能失代偿、不适合手术切除及局部消融的早期肝癌病人。
国内、外各家肝移植适应证的标准对于无大血管侵犯、淋巴结转移及肝外转移的要求基本一致，但是对于肿瘤大小和数目的要求却不尽相同。
国内标准（包括上海复旦标准、杭州标准、华西 标准和三亚共识等）均不同程度地扩大了肝癌肝移植的适用范围，可能使更多的肝癌患者因肝移植手术受益，且并未明显降低术后总体生存率和无瘤生存率，但是需要获得高级别的循证医学证据以充分支持。
在等待肝移植期间，肿瘤可能发生进展，导致失去手术机会，或使得术后预后变差。因此，在恰当的时间进行局射频消融和肝动脉栓塞化疗等局部桥接治疗有助于降低肿瘤分期，提高预后。
此外，肿瘤复发是肝癌肝移植术后面临的主要问题。术后早期撤除/无激素方案、减少早期钙调磷酸酶抑制剂的用量、采用 mTOR 抑制剂的免疫抑制方案等可能有助于减少肿瘤复发，提高生存率。肝癌肝移植术后一旦肿瘤复发转移，病情进展迅速，在多学科诊疗基础上的综合治疗，可延长病人生存时间。
局部射频消融术
目前可用的消融手段有射频消融（RFA）、微波消融（MWA）、冷冻治疗（CRA）、无水乙醇注射治疗、高功率超声聚焦消融（HIFU）、激光消融等。
对于单发病灶直径 ≤ 5 cm 的患者和对于 2～3 个病灶且最大病灶直径 ≤ 3 cm 的患者，无血管、 胆管和邻近器官侵犯以及远处转移、肝功能分级 A 级或 B 级的患者，选择局部射频消融治疗与手术切除效果无明显差异，可以获得根治性效果。
但不推荐对 >5 cm 的病灶单纯实施消融治疗；对于多个病灶或更大的肿瘤，根据患者的肝功能状况，可以采取 TACE 联合消融治疗，效果优于单纯的消融治疗。
近年来，免疫治疗药物（CTLA-4 单抗、PD-1/PD-L1 单抗）联合局部消融治疗，已尝试用于肝癌的治疗，可以诱导肿瘤组织内 CD8+T 细胞聚集，可能产生积极的临床效果。
肝动脉介入治疗
肝动脉介入治疗是一种可以抑制肿瘤供血的治疗方式，主要包括肝动脉栓塞（TAE）、肝动脉栓塞化疗（TACE）和肝动脉灌注化疗（HAIC）。
其过程主要是将化疗药物或栓塞剂，或将化疗药物与栓塞剂混合或使用药物洗脱微球，注射到肿瘤周围血管中，使肿瘤无法从血液中获得更多的营养物质，从而抑制肿瘤生长。
目前，TACE 是公认的肝癌非手术治疗中最常用的方法之一。但也应重视不同的局部治疗联合或者局部联合全身治疗：①TACE 联合消融治疗（RFA、MWA 等）；②TACE 联合放射治疗；③TACE 联合Ⅱ期外科手术切除；④TACE 联合全身治疗。
放射治疗
肝癌的放疗技术包括三维适形放疗（3D-CRT）、调强放疗（IMRT）、图像引导放疗（IGRT）和立体定向放疗（SBRT）等。
一般认为，对于小肝癌施行 SBRT 可作为根治性放疗，而中晚期肝癌放疗大多属于姑息性放疗，其目的是缓解或者减轻症状，改善生活质量以及延长带瘤生存期。
对局限于肝内的大肝癌患者，有一部分可以通过局部放疗转化为可手术切除，从而可能达到根治目的。
放射性核素免疫治疗
131I-美妥昔单抗注射液（利卡汀）是以单克隆抗体为载体的放射性同位素免疫药物，特异性结合肝癌细胞表面 HAb18 G/CDl47 抗原，封闭抗原引发的信号转导途径，发挥抑制 HCC 复发、转移的作用，是具有自主知识产权的全球首个 131I-单抗靶向药物。
TACE 联合灌注 131I-美妥昔单克隆抗体有助于放射性同位素靶向性聚集于瘤内，使肿瘤内呈高浓度而血浆中呈低浓度，实现了正常组织的辐射安全，延长了同位素在瘤内滞留时间，保证了射线吸收剂量的最大化，且化疗药物兼有放射增敏作用，提高了内照射疗效，从而实现了免疫治疗、放射治疗及介入治疗的三结合。
全身治疗
近年来，晚期肝癌的治疗取得了突破性的进展，打破了只有索拉非尼、仑伐替尼及化疗的治疗方法。
靶向药物
一线治疗
索拉非尼：SHARP 研究和 Oriental 研究的结果均表明索拉非尼能够延缓晚期 HCC 肿瘤进展，延长患者的生存期。2007 年以来，索拉非尼在晚期肝癌的靶向治疗中可谓「一枝独秀」。
仑伐替尼：REFLECT 研究确定了仑伐替尼在肝癌一线治疗中的地位，成为继索拉非尼后第二个治疗 HCC 的有效药物。
多纳非尼：多纳非尼是泽璟制药自主研发的多靶点、多激酶抑制剂，ZGDH3 研究显示多纳非尼能够显著延长晚期 HCC 患者的总生存期，有望成为一线治疗的优选药物。
二线治疗
瑞戈非尼：2017 年 4 月及同年 12 月，瑞戈非尼分别被 FDA 和 NMPA 批准用于索拉非尼治疗失败的晚期 HCC 二线治疗。
阿帕替尼：Abstract4507 研究显示，阿帕替尼在晚期 HCC 患者中的耐受性良好，安全可控，且与既往阿帕替尼的临床研究和实践相比，未发现新的安全信号。
卡博替尼：2019 年 1 月 14 日，基于 CELESTIAL 研究结果，卡博替尼已经获得美国 FDA 批准用于二线治疗晚期 HCC。
雷莫芦单抗：2019 年 5 月，FDA 批准雷莫芦单抗用于二线治疗 AFP 水平高（>400ng/ml）的晚期 HCC。
全身化疗
EACH 研究显示，与单药阿霉素相比，FOLFOX4 方案治疗显著提高了患者的中位无进展生存期（mPFS）（1.77 个月 vs 2.93 个月）；进一步随访 7 个月后的分析显示 FOLFOX4 组的 OS 续有获益（6.47 个月 vs 4.90 个月）；而在主要的目标人群即中国患者群中，FOLFOX4 组的 mOS 显著延长（5.9 个月 vs 4.3 个月）。
2013 年 3 月 12 日，国家药品监督管理局已正式批准含奥沙利铂的 FOLFOX4 方案用于一线治疗晚期肝癌的新适应证。
免疫治疗
一线治疗
纳武利尤单抗：纳武利尤单抗对比索拉非尼一线治疗晚期肝癌的 CheckMate459 研究结果显示 OS 暂无统计学意义（16.4 个月 vs 14.7 个月），但其客观反应率和完全缓解率均优于索拉非尼。
帕博利珠单抗：帕博利珠单抗的Ⅲ期临床试验（KEYNOTE-240）对比了帕博利珠单抗单药和安慰剂的治疗效果，虽然主要研究终点差异未达到预期，但帕博利珠单抗带来的生存获益是显著的。
二线治疗
纳武利尤单抗：2017 年 9 月 23 日，基于 CheckMate-040 研究的结果，纳武利尤单抗已获得 FDA 有条件地批准用于 HCC 二线治疗的适应证。
帕博利珠单抗：2018 年 11 月 9 日，基于 KEYNOTE-224 研究结果，美国 FDA 有条件地批准了帕博利珠单抗可用于晚期 HCC 的二线治疗。
卡瑞利珠单抗：2020 年 3 月 4 日，基于 NCT02989922 研究结果，卡瑞利珠单抗于获得我国 CDE 评审通过，批准用于 HCC 二线治疗。
联合治疗
目前肿瘤治疗的大格局并不仅仅是单枪匹马的作战，联合治疗已经成为主流趋势。
阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗
IMbrave150 研究结果显示，与标准方案相比，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗能够改善患者 OS（未达到 vs 13.2 个月）、PFS（6.8 个月 vs 4.3 个月）和 ORR（27% vs 12%），将患者死亡风险降低 42%。
阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗是全球首个也是目前唯一获批用于治疗不可切除 HCC 的一线免疫治疗方案。
纳武利尤单抗联合伊匹木单抗
2019 年 ASCO 年会上报告了 CheckMate-040 研究的双重免疫联合治疗队列 4（纳武利尤单抗 + 伊匹木单抗）二线治疗晚期 HCC 的Ⅱ期研究结果，有 33% 的患者对免疫联合治疗有反应。
2020 年 3 月 11 日美国 FDA 已加速批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于既往接受过索拉非尼治疗的晚期 HCC 患者。
仑伐替尼联合抗 PD-1 单抗
在 KEYNOTE-524 Ib 期研究中，仑伐替尼联合帕博利珠单抗组患者 ORR 达到了 46.3%，中位 PFS 为 9.7 个月，中位 OS 高达 20.4 个月。
目前，仑伐替尼 + 帕博利珠单抗对比仑伐替尼+安慰剂作为晚期 HCC 患者一线治疗的安全性和疗效的Ⅲ期临床研究（NCT03713593）已经完成了患者入组，正在观察随访。
2020 年的美国 ASCO GI 上，仑伐替尼联合纳武利尤单抗的 Ib 期研究公布了数据，结果显示，总人群的客观缓解率 ORR 为 76.7%，疾病控制率 DCR 为 96.7%，其中 10% 患者达到完全缓解（CR）。
而对于既往未接受过任何治疗的患者，联合疗法一线的 ORR 更是高达 79.2%。
卡瑞利珠单抗联合化疗
一项卡瑞利珠单抗联合 FOLFOX4 或 GEMOX 方案化疗一线治疗晚期 HCC 或胆道肿瘤（BTC）患者的全国多中心Ⅱ期研究结果显示，经确认的客观缓解率 ORR 为 26.5%，中位无进展生存期 PFS 为 5.5 个月，中位总生存期 OS 尚未达到，目前仅有 3 例（33.3%）患者出现了疾病进展。
卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼
2019 年 1 月，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期 HCC、胃癌和食管胃结合部癌的Ⅰ期临床 研究结果在线发表，初显成效。
目前卡瑞利珠单抗+阿帕替尼对比索拉非尼一线治疗晚期 HCC 的随机、对照、国际多中心的Ⅲ期临床研究（NCT03764293）正在进行之中。
信迪利单抗联合贝伐珠单抗
ORIENT-32 研究结果显示，与索拉非尼相比，信迪利单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期 HCC 患者可以带来显著的临床获益。
