滤泡细胞淋巴瘤发生转化，血液科医生该如何应对？

多数组织学发生转化的病例发生在滤泡性淋巴瘤（FL）的高风险患者中，并且在初始免疫化疗治疗后早期发生，这也包括大多数在24个月内疾病进展的患者，所以FL患者进展/复发时需要进行充分的活检，而其治疗方案的确定取决于初诊时对惰性成分的治疗以及复发时的组织学类型。本文主要对转化FL的管理进行归纳总结。

转化滤泡细胞淋巴瘤的诊断及预后

笔记1：
转化滤泡细胞淋巴瘤的确诊需病理活检，多发生于高危患者及24个月内疾病进展的患者，其预后较差。

一项入组2652名FL患者的临床研究评估了转化患者的发生率和总生存期（OS），中位随访6.8年，其中379例（14.3％）患者在最初的FL诊断后发生了转化，包括147例经病理证实的患者和232例临床怀疑的患者。其中ECOG评分＞1、结外侵犯部位＞1、乳酸脱氢酶（LDH）升高与诊断时出现B症状与转化高风险相关，转化后的平均OS为5年。

一项入组1018名对免疫化疗有反应的FL患者的前瞻性临床研究评估了影像转化患者预后的相关指标。该研究中位随访时间6年，其中463名患者观察到疾病进展（PD），其中194人有组织学记录，40例患者发生转化，154例患者为未转化的FL（复发的中位时间分别为9.6个月和22.8个月；P=0.018），ECOG评分高、贫血、高LDH水平、B症状、组织学3a级和诊断时高滤泡性淋巴瘤国际预后指数评分（FL-IPI）被确定为转化的危险因素。免疫化疗或利妥昔单抗的疗效（完全缓解/部分缓解，CR/PR）对转化的风险没有影响。在挽救性治疗后，转化患者比没有发生转化的患者CR率低（50.3% vs 67.4%；P=0.03），PD发生率高（28.2%vs 9.6%；P=0.001），转化患者OS较差[3.8年-6.4年；风险比（HR） 3.9，95%CI，2.2-6.9]。

转化滤泡细胞淋巴瘤的治疗

笔记2：
对于从未接受过治疗或仅接受过非化疗治疗的患者应接受以蒽环类为基础的免疫化疗，行自体造血干细胞移植移植（ASCT）巩固并不能改善预后。

一项入组1324例初诊弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）并接受了免疫化疗的患者的临床研究评估了DLBCL并发惰性淋巴瘤的患病率及生存情况。研究发现与单独的DLBCL患者相比，并发DLBCL和其他惰性非霍奇金淋巴瘤（NHL）的患者具有相似的无事件生存期（EFS）（HR 1.19，95％CI，0.86-1.66）和OS（HR 1.09，95％CI，0.74-1.60）。并发FL的DLBCL患者主要为GCB亚型，其预后与GCB DLBCL患者相似。与单独的DLBCL患者相比，并发其他惰性淋巴瘤的患者和初诊为DLBCL患者预后相似。

一项入组87例经组织学证实为转化FL患者的回顾性研究评估了转化FL一线治疗的生存期，其中多数患者（89.7%）未行ASCT巩固治疗，中位随访7.8年，所有患者的5年OS为61.7%。接受R-CHOP治疗而未接受早期ASCT的患者（n=55）5年OS为64.3%。所有患者Cox回归分析显示IPI积分和在转化时B症状的存在与OS孤立相关。研究表明行ASCT巩固患者并没有改善这部分患者的结局。

笔记3：
发生转化的FL患者使用利妥昔单抗维持治疗，无显著获益。

一项入组107例转化淋巴瘤患者的临床研究评估了利妥昔单抗维持治疗的疗效，其中发生转化的FL患者有68例。55人接受利妥昔单抗维持治疗，52人未接受。研究显示中位随访时间11.4年，无进展生存率（PFS）和OS无统计学差异。

笔记4：
既往接受过蒽环类药物免疫化疗的转化FL患者预后差，化疗敏感患者可从ASCT中获益。
既往接受非蒽环类免疫化疗（如苯达莫司汀和利妥昔单抗、BR）的转化FL患者可以考虑选择以蒽环类为基础的诱导治疗联合ASCT。

一项入组1074名（1990年-2016年）FL患者的回顾性临床研究显示64例患者发生转化，5年累计转化发生率为7.3%，未发生转化患者与发生转化者5年OS分别为85%（95%CI，70%-90%）和66%（95%CI，51%-76%；P=0.0012），转化前接受化疗与未接受化疗患者的5年OS分别为55%（95%CI，3%-69%）和81%（95%CI，53-93%；P=0.009）。

一项入组1018名对免疫化疗有反应的FL患者的前瞻性临床研究评估了转化患者的预后。该研究中位随访时间6年，463名患者观察到PD，其中194人有组织学记录，40例患者发生转化，154例患者为未转化的FL（复发的中位时间分别为9.6个月和22.8个月；P=0.018）。转化患者OS较差（3.8年-6.4年，HR 3.9。95%CI，2.2-6.9）。ASCT改善了转化FL患者的预后（中位OS，未达到 vs 1.7年），不能改善未发生转化FL患者的预后。

一项入组141例经活检证实由FL转化为DLBCL患者的临床研究评估了ASCT和异基因干细胞（allo-SCT）的疗效，研究结果显示2003年至2009年，转化FL患者很少进行ASCT，而倾向于allo-SCT，ASCT组和allo-SCT组患者1年非复发死亡率（NRM），5年PFS和5年OS分别为：8% vs 41%，35% vs 18%，50% vs 22%。ASCT组中很大比例患者均获得持续缓解，而allo-SCT的高NRM超过其获益。

笔记5：
对于自体干细胞移植后复发或患有化学耐药性疾病的转化FL患者，可考虑采用嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗。

一项入组93例R/R DLBCL的国际性多中心II期临床研究评估了CD19 CAR-T细胞Tisagenlecleucel的疗效。其中纳入转化FL患者21例，中位时间为14个月（范围0.1-26个月）。最佳总体缓解率（ORR）为52％（95％CI=41%-62%），其中CR率40％，PR率12％。初始缓解后12个月，无复发生存率估计为65％（CR患者为79％）。Axis-cel试验将原发性纵隔B细胞淋巴瘤和转化FL患者集中起来，共19例患者。结果显示ORR率为82%，CR率为58%。中位随访27个月的结果显示，中位缓解持续时间为11.1个月，中位OS大于2年。

一项纳入275例接受Axicabtagene ciloleucel治疗的复发/难治（R/R）大B细胞淋巴瘤患者回顾性“真实世界”研究数据显示，入组76名转化FL患者，患者的ORR率和CR率分别为82%（95%CI，77%-86%）和64%（95%CI，58%-69%）。在CAR-T细胞输注后的中位随访时间为12.9个月，中位PFS为8.3个月，中位OS未达到。

笔记6：
对于不适合造血干细胞移植或细胞治疗的R/R转化FL患者，来那度胺可作为一种选择。

一项入组33例转化淋巴瘤患者的前瞻性研究评估了来那度胺单药的疗效。患者接受来那度胺的中位剂量为25 mg/d，研究结果显示ORR率为46％，中位随访时间为5.6个月，中位反应持续时间为12.8个月。中位PFS为5.4个月。来那度胺单药治疗后，R/R转化FL患者的ORR率为57%，中位缓解期为12.8个月。

双打击/三打击淋巴瘤的治疗

笔记7：
FL转化为双打击淋巴瘤（DHL）或三打击淋巴瘤（THL）患者的治疗应考虑采用DA-EPOCH-R或其他强化治疗方案。
对于蒽环类药物为基础的治疗后CR的患者，巩固性ASCT没有明显的优势。

一项入组159例一线治疗完成后首次CR，且适合ASCT的DHL患者的前瞻性临床研究评估了ASCT的疗效。所有患者3年无复发生存率和OS分别为80％和87％。与接受强化治疗的患者相比，接受R-CHOP治疗的患者3年无复发生存率较差。ASCT组（n=62）与非ASCT组患者（n=97）的3年无复发发生率和OS无显着差异，而接受R-CHOP治疗患者的3年无复发发生率较强化治疗组患者差（56％ vs 88％；P=0.002）。对于接受ASCT的R-CHOP治疗组或强化治疗组患者，3年无复发发生率和OS没有显着差异，复发后的中位OS为8.6个月。首次实现CR患者巩固ASCT与3年无复发发生率或OS改善无关。

结语

尽管转化型FL患者的治疗效果已明显改善，但仍是FL治疗所面临的难题。在疑似转化时需进行活检，对于没有接受过化疗的患者，可选择R-CHOP或其他基于蒽环类药物的治疗。

另外一个重要的问题是要明确从巩固性ASCT中获益的群体。目前数据表明，ASCT最适用于既往蒽环类药物治疗后出现转化或既往化疗免疫治疗后疾病早期进展并转化的患者。CAR-T治疗为转化淋巴瘤患者提供了一种新的选择。当ASCT或细胞治疗方法均不可用或无效时，首选临床试验（如图1）。

图1发生转化的滤泡细胞淋巴瘤诊疗路径

参考资料：
[1].Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2020;2020（1）:306-311.
[2].J Clin Oncol.2016;34（22）:2575-2582.
[3].Ann Oncol.2015;26（2）:393-399.
[4].J Clin Oncol.2020;38（27）:3119-3128.