刘天舒教授：晚期胃癌治疗进展与展望

胃癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，中国是胃癌的高发国家。近年来，随着对治疗方案的不断探索，胃癌治疗迎来新的成就。在2021年1月31日举办的“2020抗肿瘤新药研究及肿瘤治疗年终大盘点”会议中，复旦大学附属中山医院刘天舒教授分析、总结了晚期胃癌治疗的进展及未来发展趋势。医脉通将报告的主要内容整理如下。

晚期胃癌一线治疗进展

纳武利尤单抗+化疗

CheckMate 649是一项III期随机、多中心、开放标签的临床研究，旨在评估与单独化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于治疗既往未接受过治疗的HER2阴性、晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者的疗效。

2020年ESMO会议上报告的结果显示，该研究达到了主要研究终点：与化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗用于胃癌与食管癌一线治疗，显著提升总生存期（OS）与无进展生存期（PFS）。

在PD-L1表达阳性即联合阳性评分（CPS）≥5的患者中：

纳武利尤单抗联合化疗组的中位OS为14.4个月，对照的单独化疗组为11.1个月（HR=0.71; 98.4% CI: 0.59~0.86; p<0.0001），可降低29%的死亡风险。
纳武利尤单抗联合化疗组的中位PFS为7.7个月，单独化疗组为6.0个月（HR=0.68; 98% CI: 0.56~0.81; p<0.0001），降低32%的进展或死亡风险。

CheckMate 649研究是第一个免疫联合化疗在晚期胃癌和食管腺癌一线治疗中取得成功的研究，同时也是迄今为止胃癌及食管腺癌领域开展的规模最大的全球性III期临床研究。

刘天舒教授还介绍，在多个预先设定的亚组中，与化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗的OS获益一致，且在亚洲和微卫星高度不稳定（MSI-H）人群中联合治疗的获益更优。

另外，在CheckMate 649研究中得出的结论，即在晚期胃癌治疗中，纳武利尤单抗+化疗疗效优于化疗，同样在亚洲国家/地区开展的ATTRACTION-4研究中得到证实。

ATTRACTION-4研究结果显示，在中位PFS方面，纳武利尤单抗+化疗组为10.45个月，安慰剂+化疗组为8.34个月，两组之间具有统计学差异。

但是在OS方面，纳武利尤单抗+化疗组为17.45个月，安慰剂+化疗组为17.15个月，两组之间没有差异。对此，刘天舒教授认为，这可能是由于纳武利尤单抗+化疗一线进展失败后，有更多人在二线治疗中接受了免疫治疗。这也从侧面反映了免疫治疗在未来一线、后线治疗中对患者生存做出的贡献。

在OS亚组分析中，纳入日本人群的比例超过50%，同时日本人群化疗组的OS较纳武利尤单抗+化疗组的OS更长，这可能会对总体OS结果产生较大影响。

帕博利珠单抗一线治疗进展

帕博利珠单抗在许多瘤种中都显示出良好的抗肿瘤活性，同样在晚期胃癌中，也开展了一项3期研究，即KEYNOTE-062研究。2020年ASCO会议上更新的结果显示，在CPS≥1和≥10的亚洲亚组中，帕博利珠单抗组在OS方面较化疗更具优势，这可能提示亚洲患者对免疫治疗有特别获益。但在CPS≥1和≥10的亚洲亚组中，帕博利珠单抗组的PFS和客观缓解率（ORR）均无明显获益。

FOLFIRINOX三药联合

除了免疫治疗外，化疗药物在2020年也取得了一些进展，其中就包括FOLFIRINOX。作为一个三药联合的方案，FOLFIRINOX一线治疗晚期胃癌在HER2阴性组和阳性组中均获得较高的ORR，且PFS和OS相似，较过往报道的双药或三药结果更优。

图1. FOLFIRINOX在HER2阴性及阳性胃癌患者中的ORR、中位PFS及OS

胃癌腹膜转移:腹腔灌注

腹膜转移是胃癌常见的转移形式，SP+IP PTX研究显示腹腔灌注紫杉醇（PTX）联合S-1/PTX一线治疗腹膜转移胃癌患者的1年OS率达到74%，且耐受性良好。

图2. SP+IP PTX研究的主要终点及常见3/4级AEs

肝动脉灌注奥沙利铂+口服S-1

口服S-1联合局部肝动脉灌注化疗的局部控制率达到90%，是多发肝转移胃癌患者的一线化疗优选方案。

图3. 肝动脉灌注奥沙利铂+口服S-1一线治疗多发肝转移胃癌的局部控制效果

晚期胃癌后线治疗进展

纳武利尤单抗

2019年ATTRACTION-02研究数据公布，纳武利尤单抗组的OS显著长于安慰剂组，且纳武利尤单抗组预估3年OS率（5.6%）高于安慰剂组（1.9%）。纳武利尤单抗在亚洲患者后线治疗中的良好数据使其在日本、中国等多个国家获批用于化疗后进展的不可切除的晚期或复发性胃癌患者，并在2020版CSCO胃癌诊疗指南中获得I级专家推荐。

ATTRACTION-2研究结果在一项关于纳武利尤单抗后线治疗复发/转移性胃/胃食管交界部（G/GEJ）腺癌的真实世界研究（JACCRO GC-08研究）中得到了进一步验证，共同证实了其单药在二线及二线治疗失败以后的人群中的有效性。

雷莫芦单抗

RAMIRIS研究是一项探索FOLFIRI+雷莫芦单抗 vs 紫杉醇+雷莫芦单抗治疗经或未经多西他赛治疗晚期或转移性胃食管腺癌疗效的II期研究。该研究显示，两组在晚期胃癌中的疗效相似，但在既往接受多西他赛治疗患者中，FOLFIRI+雷莫芦单抗优于紫杉醇+雷莫芦单抗。

图4. RAMIRIS研究数据

抗体偶联药物

抗体偶联药物DS-8201在HER2阳性乳腺癌中有着非常优越的表现。而在胃癌方面，DESTINY-Gastric01研究显示，DS-8201在HER2阳性二线治疗失败后的晚期胃癌中表现出优于标准化疗的获益。

图5. DESTINY-Gastric01研究数据

除了上述的DS-8201，我国也有一款自主研发的抗体偶联药物RC48-ADC。在一项针对其开展的一项单臂II期研究中，RC48-ADC后线治疗HER2过表达的晚期胃癌患者ORR达23.6%，中位OS达7.6个月。安全性与既往报道一致。这项研究已接受了国家药监局的最终审核，期待这款药物的通过，惠及更多晚期胃癌患者。

未来可能改变诊疗模式的方案

目前，临床试验正在尝试不同药物的联合治疗（如抗血管生成药物与免疫检查点抑制剂等的不同组合），以期进一步改善胃癌一、二线及后线疗法的治疗现状。

免疫+抗血管生成

胃癌患者身体相对较弱，大多患者无法长期耐受化疗。在去化疗研究中，LEAP系列研究极具代表性，其中LEAP-005研究旨在探索仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗用于包括胃癌的经治晚期实体瘤的有效性和安全性。研究结果显示，该方案在胃癌患者中的ORR为9.7%，中位PFS为2.5个月。效果良好。

Ib期REGONIVO研究采用瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗晚期胃癌和结直肠癌患者，总体ORR都达到了40%，胃癌和结直肠癌患者12个月的PFS率分别为22.4%和41.8%，表现出了令人鼓舞的抗肿瘤活性。

抗血管生成+免疫+化疗

随着“三管齐下”（抗血管生成+免疫+化疗）模式在其他肿瘤中显示出不错的疗效，在晚期胃癌中也尝试了类似的研究方法。纳武利尤单抗+紫杉醇+雷莫芦单抗在一项二线治疗晚期胃癌的1/2期研究中表现出有前景的抗肿瘤活性以及持久应答。

图6. 纳武利尤单抗+紫杉醇+雷莫芦单抗二线治疗晚期胃癌患者的有效性及安全性

除了上述方案外，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼、卡博替尼联合度伐利尤单抗、HXOO8联合伊立替康、TAS-116（HSP90抑制剂）联合纳武利尤单抗、bavituximab（免疫调节药物）联合帕博利珠单抗等方案也正在研究中。刘天舒教授在最后总结中指出，药物的推陈出新不仅为临床治疗带来了挑战，同时也带来了更多的希望。