华氏巨球蛋白血症诊治进展

华氏巨球蛋白血症（WM）指淋巴浆细胞淋巴瘤伴有血清单克隆性IgM丙种球蛋白，是一种少见的惰性成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤。WM常见的分子学改变为MYD88 L265P突变和CXCR4突变。含利妥昔单抗的联合化疗是WM一线治疗的标准方案，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂是治疗WM的新药。现就第25届欧洲血液学会（EHA）年会关于WM诊断、治疗等方面的研究进展进行介绍。

WM的基因诊断
从骨髓中分选肿瘤细胞检测MYD88 L265P突变是WM诊断的金标准，然而骨髓抽吸是一种侵入性的方法。液体活组织检查是一种非侵入性的新型突变检查方法，在血液肿瘤中可用于辅助诊断、评估预后、监测疾病复发等。多个研究机构就液体活组织检查在WM中的应用进行了报道。

在多中心的观察性试验（BIO-WM）中，Ferrero等验证了MYD88 L265P突变在血浆和骨髓中检查结果的一致性。该研究用微滴式指趾聚合酶链反应（ddPCR）在WM患者的骨髓肿瘤细胞、外周血淋巴细胞和血浆循环游离DNA（cfDNA）中检测MYD88 L265P突变率分别为94%、85%、92%，显示cfDNA中MYD88 L265P突变率与骨髓肿瘤细胞具有较好的一致性，而外周血检测MYD88 L265P突变值比骨髓低约1个对数级，提示cfDNA与骨髓检测的定性符合率很高（一致性96%），而外周血与骨髓检测的定性符合率仅为85.2%。此外，经过CD19分选的细胞、骨髓和血浆的突变率差异无统计学意义（均为89%），分选的样本显示出最高的定量突变水平。总的来看，ddPCR检测的血浆MYD88 L265P突变率和定量值与骨髓检测具有较好的一致性。

Ntanasis-Stathopoulos等探讨了WM/IgM型意义未明的单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）患者外周血cfDNA和对应的骨髓中CD19阳性细胞的肿瘤DNA（tDNA）中MYD88和CXCR4基因的突变状态。该研究用等位基因特异性PCR（ASO-PCR）检测MYD88 L265P突变，再用直接测序验证评估CXCR4突变，结果显示MYD88基因型在tDNA和cfDNA中的总符合率为97%。在疾病不同阶段，IgM型MGUS、缓解期WM和冒烟型WM（SWM）/新诊断的WM（NDWM）/复发难治（RR）WM的符合率分别为96%、97%和96%；CXCR4突变的tDNA与cfDNA符合率为84%，与IgM型MGUS（88%）、WM缓解期（82%）、SWM/NDWM/RRWM（85%）的诊断结果一致。总的来看，无论疾病负荷如何，外周血cfDNA是检测WM/IgM型MGUS患者MYD88和CXCR4突变的可靠、微创的方法。

WM治疗进展

BTK抑制剂
BTK抑制剂是治疗WM的新型药物，特别是对于有MYD88基因突变的WM。泽布替尼是一种新型的选择性BTK抑制剂，Opat等报道了一项3年的随访研究，旨在探讨单药泽布替尼在NDWM或RRWM患者中的安全性和初步疗效。研究终点为根据IWWM-6标准达到完全缓解（CR）或非常好的部分缓解（VGPR）的患者比例。2014年9月至2018年8月共73例WM患者纳入研究并且可评估疗效。给予口服泽布替尼160 mg，2次/d（50例）或320 mg，1次/d（23例），直至疾病进展或出现不可接受的不良反应。中位随访32.7个月，73%的患者仍在接受治疗。停止治疗的原因包括不良事件（13%，只有1例与治疗有关）、疾病进展（10.4%）和其他（3.9%）。5例发生5级不良反应，包括腹腔脓毒症、感染性关节炎、赛多孢子菌感染（患者有赛多孢子菌脓肿病史）、支气管扩张和胃腺癌（无相关性）。NDWM和RRWM患者的合并结果显示总体缓解率为96%，其中VGPR/CR率为45%。VGPR/CR率随时间延长而升高，6个月时为22%，12个月时为33%，24个月时为45%。在MYD88 L265P突变/CXCR4野生型患者中，VGPR/CR率最高（59%）。在MYD88野生型患者中，只有62.5%的患者有治疗反应。3年无进展生存率和总生存率分别为81%和85%。最常见的不良事件是上呼吸道感染（52%）和咳嗽（22%）。不良事件包括中性粒细胞减少症（18.2%）、大出血（4.0%）、心房颤动/扑动（5.0%）和3级腹泻（3.0%）。总之，大多数WM患者接受持续泽布替尼治疗可获得深而持久的反应，延长治疗时间会提高VGPR/CR率，并保持疾病稳定，长期接受泽布替尼治疗的安全性是可以接受的。

ASPEN是一项Ⅲ期随机试验，比较新一代BTK抑制剂泽布替尼和第一代BTK抑制剂伊布替尼治疗WM的效果和安全性。ASPEN试验根据骨髓中MYD88 L265P突变检测结果，将患者分为MYD88突变队列及MYD88野生型或未知突变队列。研究纳入201例患者，中位随访时间为19.4个月，泽布替尼组CR+VGPR率为28.4%，伊布替尼组为19.2%。12个月时分析显示，在泽布替尼组无进展生存期和总生存期有延长的趋势，特别是在RR患者中。伊布替尼组剂量调整、停药和死亡的不良事件发生率高于泽布替尼组。泽布替尼组心房颤动、挫伤、腹泻、出血、高血压、肌肉痉挛、周围水肿和肺炎的发生率较低。泽布替尼组中性粒细胞减少的发生率较高，而≥3级感染发生率两组相似。Dimopoulos等也分析了泽布替尼治疗MYD88野生型WM的效果和安全性。28例患者包括MYD88野生型26例，MYD88突变状态不明2例。所有患者均接受泽布替尼160 mg，2次/d，直至病情进展。中位随访17.9个月，2例患者因不良事件而停用泽布替尼，6例患者疾病进展，无患者发生疾病转化。在26例确诊MYD88野生型患者中，总缓解率为80.8%，主要缓解率为50.0%，其中部分缓解（PR）率为26.9%。12个月的无进展生存率为72.4%。2例MYD88突变状态未知的患者获得了PR。最常见的不良事件为腹泻、贫血、发热和上呼吸道感染。2例患者发生大出血，1例患者发生心房颤动。ASPEN是WM中规模最大的BTK抑制剂Ⅲ期试验，也是首次在任何疾病状态中进行BTK抑制剂的头对头比较。在MYD88突变队列中，与伊布替尼相比，泽布替尼与更高的CR+VGPR率相关，并在安全性和耐受性方面显示出临床优势。在MYD88野生型WM患者中，泽布替尼表现出具有临床意义的抗肿瘤活性，包括主要反应和疗效的持久性，并且耐受性良好。该试验目前仍在进行中，进一步的结果令人期待。

含利妥昔单抗的化疗方案
国际共识、指南将利妥昔单抗联合化疗用于一线和复发WM的治疗。第25届EHA年会报道了苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR方案）、伊沙佐米联合利妥昔单抗和地塞米松（IRD方案）治疗WM的临床研究。

Arulogun等进行了一项国际性、多中心、回顾性队列研究，分析了WM患者在一线或复发的情况下接受苯达莫司汀联合或不联合利妥昔单抗的疗效及苯达莫司汀剂量对无进展生存的影响。研究收集了217例WM患者，包括122例一线治疗和95例复发患者。93%（114/122）一线治疗患者美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）评分≤1分，而复发患者中为83%（79/95）（P=0.03）。一线治疗患者CR/VGPR率高于复发患者（分别为47.5%和20.0%，P<0.001），主要缓解率分别为90.2%和72.6%（P=0.001）。一线治疗患者的无进展生存时间较复发患者显著延长。PS评分≤1分的患者比>1分的患者CR/VGPR率更高（37.3%比20.8%，P=0.004）。无进展生存受反应深度的影响；达到CR/VGPR与PR者的2年预测无进展生存率分别为98.2%、84.3%（P<0.001）。即使考虑到PS评分和苯达莫司汀剂量因素，一线治疗获得主要缓解患者的无进展生存好于复发患者（2年预测无进展生存率为97.0%比85.8%，P=0.005）。中位随访28个月时，两组中位无进展生存时间均未达到。在一线治疗与复发情况下，中位苯达莫司汀总剂量分别为1 080、720 mg/m2（P<0.001）。在整组中，141例接受≥800 mg/m2的患者中有62例（44%）达到了CR/VGPR，而76例接受<800 mg/m2的患者中15例（19.7%）获得了CR/VGPR（P<0.001）。如果达到主要缓解，只要接受≥800 mg/m2治疗，无进展生存并没有基于剂量的差异。在整个队列中，32.3%的患者在接受预定的治疗周期数之前中止治疗，在193例PS评分≤1分的患者中有30.7%治疗周期减少，包括20.2%（23/114）的一线治疗患者与45.6%（36/79）的复发患者（P<0.001）。这项研究证实了BR方案在WM一线治疗中的有效性，表明≥800 mg/m2苯达莫司汀总剂量对于获得持久缓解至关重要。

Kersten等报道了复发WM患者接受8个周期IRD方案治疗的多中心Ⅰ~Ⅱ期试验，探讨了IRD方案治疗复发WM的疗效和安全性。研究主要终点为诱导后总应答率（ORR）[≥微小缓解（MR）]，入组的60例患者中有1例不符合（利妥昔单抗耐药）。既往治疗的中位数为2线（范围1~7线），70%的患者具有中等或较高的WM国际预后积分系统（IPSS）评分。76%（45/59）完成了8个周期的治疗。ORR为71%（≥VGPR率19%，≥PR率52%，≥MR率71%）。中位随访24个月，中位应答持续时间和中位无进展生存时间均未达到（2年无进展生存率56%）。反应深度持续增加直至第12个月。3~4级不良反应发生率分别为31%和8%，主要为血细胞减少、实验室指标异常和感染。6例患者在试验期间死亡。在88%的患者中检测到MYD88 L265P突变，在35%的患者中检测到CXCR4突变。二代测序发现骨髓活检组织中CD79a阳性细胞比例与MYD88突变负荷之间存在极高的相关性（r 2=0.80，P<0.000 1）。诱导后CD79a阳性和CD20阳性细胞比例比CD138阳性细胞比例下降更明显（CD79a细胞下降比例：38.2%比21.0%，P=0.000 2；CD20阳性细胞下降比例：35.0%比13.3%，P<0.000 1，CD138阳性细胞下降比例：11.0%比6.7%，P=0.04）。CXCR4突变型组与CXCR4野生型组无进展生存差异无统计学意义。IRD方案用于复发WM显示出良好的疗效和可控的不良反应。

总结与展望
2020年EHA年会上关于WM的报道主要集中于应用WM患者外周血cfDNA和骨髓肿瘤细胞检测MYD88和CXCR4基因突变的一致性研究，提示cfDNA在WM患者的基因诊断中具有较好的应用前景；BTK抑制剂泽布替尼、利妥昔单抗联合化疗在WM患者中初步表现出良好的安全性和疗效，但仍需长期随访和扩大样本的Ⅲ期临床研究提供更多数据。

引用本文
邓晶晶, 陈文明. 华氏巨球蛋白血症诊治进展 [J] . 白血病·淋巴瘤,2020,29（11）: 645-647. DOI: 10.3760/cma.j.cn115356-20200918-00228