PROfound热度不减，后续研究再次绽放ASCO-GU，持续赢领前行
2021开年学术盛宴，美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO GU）将于2月11-13日以虚拟会议形式举行，恰逢辞旧迎新的农历新年。为期3天的会议，将为参会者带来泌尿肿瘤领域最新的前沿咨询。其中，PROfound接连3篇poster的提前展示，再次提升了研究的热度和关注度。
PROfound研究是一项前瞻性、多中心、随机、开放标签的3 期试验，旨在评估奥拉帕利对比新型内分泌治疗药物，在既往已接受新型内分泌治疗药物后出现病情进展，且携带同源重组修复（HRR）通路相关基因突变的转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）患者中的疗效和安全性。自2019年首次亮相ESMO会议以来，广受泌尿肿瘤领域的关注。之后连续两年国际大会的大会报告，以及2020年新英格兰杂志的双刊齐发，将PROfound研究推向了高潮，预示着前列腺癌正式开启了精准靶向治疗时代。
随着研究的深入，临床对于精准医疗兴趣日益浓厚的同时，也发现了更多有待解答的问题。那么本次2021年ASCO-GU大会上PROfound研究热度不减，本次报道诚邀复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授，从样本一致性到单基因突变探索性分析，为大家带来大会会前热点解读，全面解答临床困惑，再次引领前列腺癌精准医疗的热潮！
叶定伟 教授
复旦大学附属肿瘤医院副院长、泌尿肿瘤MDT首席专家
Concordance of BRCA1, BRCA2（BRCA）, and ATM mutations identified in matched tumor tissue and circulating tumor DNA（ctDNA） in men with metastatic castration-resistant prostate cancer（mCRPC） screened in the PROfound study
PROfound研究筛选的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中，匹配的肿瘤组织和血浆游离肿瘤DNA（ct-DNA）中BRCA1/2和ATM突变的一致性
背景：并非所有的mCRPC患者都有足够可及的组织样本供基因检测使用。在Ⅲ期临床研究PROfound中，针对携带同源重组修复（HRR）基因突变的mCRPC患者，奥拉帕利对比医师选择的新型内分泌药物（阿比特龙或恩扎卢胺），显著提高患者的影像学无进展生存（rPFS）。研究中总体31%的组织样本发生检测失败，提示需要其他的检测方法来帮助检出HRR突变。我们评估了PROfoud研究程中，利用血浆ct-DNA来识别BRCA和ATM有害突变的技术实用性。
方法：肿瘤组织样本由Foundation Medicine, Inc（FMI）公司通过研究型二代测序技术（基于FoundationOne CDx）来进行前瞻性测序，作为研究入组依据。相匹配的ct-DNA样本使用FMI的FoundationOne Liquid CDx assay液体活检测序。组织样本在采集位置和时间方面具有临床异质性。血浆样本也作为PROfound研究筛选的一部分被采集。
结果：81%（503/619）的ct-DNA样本测试成功并有报告，其中491个样本有相匹配的肿瘤组织检测结果。根据BRCA和ATM位点的检测结果，以组织检测结果作为参考，组织与ct-DNA有81%（95% CI 75–87%） 阳性一致性百分比（PPA）以及92%（95% CI 89–95%） 阴性一致性百分比（NPA）。进一步的检测结果将在后续报道。
结论：肿瘤组织和ctDNA检测结果的高度一致性支持ct-DNA作为一种微创检测技术用于识别携带HRR基因突变的mCRPC的患者并指导临床治疗，尤其是对于组织样本不足以进行基因检测的患者，ct-DNA检测会是一个可行的方案。
Olaparib efficacy in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer（mCRPC） carrying circulating tumor（ct） DNA alterations in BRCA1, BRCA2 or ATM: Results from the PROfound study.
奥拉帕利在循环肿瘤DNA（ct-DNA）检出携带BRCA1、BRCA2或ATM突变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中的疗效：来自PROfound研究的结果
背景: ct-DNA检测为无法进行肿瘤组织检测的患者额外提供了进行同源重组修复（HRR）基因检测的机会。在PROfound研究（HRR基因突变mCRPC患者中比较奥拉帕利与医生选择的阿比特龙或恩扎卢胺的III期试验 [NCT02987543]）中回顾性的对BRCA1/2和ATM突变患者的ct-DNA进行检测和分析。
方法：使用在PROfound筛选期间采集的血浆样本，通过来自FMI的FoundationOne Liquid CDx对ct-DNA样本进行检测，确认BRCA1/2和ATM突变。仅对取得知情同意并愿意提供血浆样本的队列A患者（组织检测显示携带BRCA1/2或ATM突变阳性）进行ct-DNA检测。通过分层对数秩检验分析评估ct-DNA突变阳性患者的经盲态孤立中心审查（BICR）确认的影像学无进展生存期（rPFS）。此外其他疗效终点（客观缓解率[ORR]、总生存期[OS]）也同时被评估。
结果：队列A中共181/245例（73.9%）患者同意并提供血浆样本进行ct-DNA检测，其中139/181例（76.8%）报告了ct-DNA结果（突变阳性或突变阴性），其余42例患者样本因DNA产量不足或检测技术故障而检测失败。在111/139例（79.9%）患者中报告BRCA/ATM突变，28/139例患者未报告BRCA/ATM突变，原因是未发现从肿瘤脱落的ct-DNA或ct-DNA的浓度低于检测灵敏度。携带BRCA/ATM ct-DNA突变患者的人口统计学、基线特征以及BRCA1、BRCA2和ATM突变患者的比例与总体的队列A患者相当。表中列出了ct-DNA携带BRCA/ATM突变患者中经BICR评估的rPFS结果。还将报告ct-DNA突变阳性患者的关键次要疗效终点（ORR、OS）。
结论：ct-DNA对于mCRPC患者而言是一种可行的检测方案，绝大程度上（但不是所有的）有一致性的结果。与通过肿瘤组织检测确定的ITT人群（HR 0.34[0.25，0.47]）相比，ct-DNA检出的BRCA1/2或ATM突变阳性患者表现出一致的rPFS改善（风险比[HR]0.33[0.21，0.53]）。这表明使用ct-DNA可能可以鉴别出能从奥拉帕利治疗中获益的携带BRCA1/2或ATM突变的患者。
Exploratory gene-by-gene analysis of olaparib in patients（pts） with metastatic castration-resistant prostate cancer（mCRPC）: PROfound
奥拉帕利在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中的探索性基因分层分析：来自PROfound研究
背景：Ⅲ期临床研究PROfound（NCT02987543）已达到了所有主要终点和关键次要终点，包括可延长携带BRCA1, BRCA2, 或ATM突变mCRPC患者（队列A）的总生存期（OS）。本次我们报道了对15个预先设定的同源重组修复基因（HRR）以基因分型的分层分析结果，以探索奥拉帕利对不同突变基因的抗肿瘤活性。
方法：患者被随机分配至奥拉帕利组（实验组；n = 256）或医生选择的恩扎卢胺或阿比特龙组（对照组；n = 131）。在BRCA1和/或BRCA2（BRCA突变，不考虑与其他HRR基因发生的共突变）或其他单个HRR基因发生突变的患者中进行探索性分析。
结果：在样本量＞10个的患者亚组中，观察到了奥拉帕利的抗肿瘤活性（如表所示）。仅携带BRCA1, BRCA2, PPP2R2A, RAD51B, RAD54L, PALB2, BRIP1, CHEK1, BARD1, RAD51D 单基因突变的患者数据将进一步公布（ FANCL 或RAD51C 未纳入）。
随着基因检测在前列腺癌领域应用越来越广泛，但在临床应用过程中，往往会受困于组织样本的提取和质量控制，使得患者接受度大大降低，临床应用受桎梏。PROfound研究公布的液体活检与组织样本的一致性，证实了ctDNA技术的可行性和可靠性，相信在未来会极大的有助于基因检测在前列腺癌的普及，加速精准医疗的落地。同时，在ctDNA技术指导下的奥拉帕利的应用，PROfound研究数据也给予了完美的解答，消除临床对于不同基因检测技术得出的结果用于指导后续治疗的疑惑，不管是组织样本还是ctDNA检测出来的HRR突变阳性的患者，均能从奥拉帕利中获益，这极大的便利和优化了未来临床中，基因检测指导下奥拉帕利的临床应用。
