瑞派替尼用于一例耐药后快速进展小肠间质瘤的治疗体会

靶向治疗是复发转移胃肠间质瘤的主要治疗手段。KIT外显子11突变是一线伊马替尼治疗的敏感人群，有效率非常高，但患者终究会发生继发耐药，耐药时间大多在伊马替尼治疗后2年左右。伊马替尼耐药后，二线舒尼替尼和三线瑞戈非尼的疗效均不理想，疾病控制时间均不超过半年，且三线治疗进展后临床上一度无标准的四线治疗可医。INVICTUS研究的成功使瑞派替尼成功获FDA批准胃肠间质瘤四线治疗适应证，为胃肠间质瘤治疗带来了新的转机。本文特邀上海交通大学医学院附属仁济医院胃肠外科汪明教授分享他的晚期间质瘤治疗经验，本案中的患者在二线和三线治疗期间均快速进展后，获益于瑞派替尼，治疗3个月后肿瘤接近于部分缓解状态。

患者诊疗经过
基本情况

患者女性，39，2016年9月因盆腔肿块就诊于外院，既往无慢性疾病史。
初始治疗

2016年9月5日行小肠部分切除术，术中肿瘤破裂。术后病理：小肠GIST，最大径12cm，未见明确核分裂像，基因检测为C-kit 11外显子杂合性缺失突变，559-565密码子缺失。术后未服用靶向药物治疗。
复发后治疗

2018年2月12日CT：“小肠间质瘤术后”，盆腔内多发团块影，考虑间质瘤复发转移。开始伊马替尼400mg治疗。期间定期复查CT，2019年9月20日CT显示“小肠间质瘤术后”，盆腔内多发结节影，较前病灶有缩小且强化程度减弱。持续伊马替尼400mg治疗23月后，2020年1月20日CT示：“小肠间质瘤术后”改变，左下腹及盆腔内多发偏低密度结节灶，后腹膜散在小淋巴结；盆腔内少量积液，较前片（2019年9月20日）变化不明显，但双侧附件区新见团块状异常强化灶（最大径7.1cm），转移可能。
二线治疗

2020年1月22日起换用舒尼替尼37.5mg/d。
- 舒尼替尼治疗45天后进展
2020年3月19日CT：“小肠间质瘤术后”改变，左下腹及盆腔内多发结节灶，较前片（2020年1月20日）增大（最大径11.0cm），考虑盆腹腔转移。盆腹腔内少量积液。
- 舒尼替尼治疗80天后继续进展
2020年4月27日：“小肠间质瘤术后”改变，左下腹及盆腔内多发结节灶，较前片（2020年3月19日）增大（最大径12.3cm），考虑盆腹腔转移。盆腹腔内少量积液。
三线治疗

2020年5月1日换用瑞戈非尼120mg/天。
- 瑞戈非尼治疗83天后进展
2020年7月23日CT：“小肠间质瘤术后”改变，左下腹及盆腔内多发结节、团块灶，考虑肿瘤播散种植，较前片（2020年4月27日）有所增多，部分略增大，左前下腹壁转移灶；盆腹腔内少量积液。
四线治疗

2020年8月，患者开始每日口服瑞派替尼150mg进行治疗，在3个周期的治疗过程中，患者耐受性良好，没有严重的不良反应，2020年11月CT结果显示较大肿块直径为10.4cm，较筛选期肿瘤缩小26%（图1，表1）。

图1. 瑞派替尼治疗前后影像学变化

表1. 瑞派替尼使用前后病灶大小变化

治疗总结

专家点评
该病例是一个典型的原发KIT 11 外显子突变的高危GIST患者，根据指南推荐应在术后进行伊马替尼辅助治疗，但患者并未接受任何靶向药物治疗。患者在术后2年出现盆腔复发转移，遂开始接受伊马替尼400mg治疗，病情有所缓解，而在伊马替尼治疗23个月以后再次发生疾病进展，期间多次进行血药浓度监测，药物浓度均大于1100ng/ml，因此考虑由于继发耐药致疾病进展。而后更换二线的舒尼替尼治疗40天后发现有进展的趋势，继续舒尼替尼治疗至80天仍持续进展。接下来，在换用三线瑞戈非尼治疗的83天后再次疾病进展。

回顾整个治疗的过程，该患者一线进展后是严格按照指南推荐的药物进行治疗，但在治疗的过程中均出现了快速的进展。在几乎绝望的时候，患者有幸接受了瑞派替尼的治疗，瑞派替尼是一种新型的酪氨酸激酶开关控制抑制剂，其双重作用机制可同时抑制开关口袋和活化环，对各种基因突变类型的GIST均有效。目前，瑞派替尼已在美国获批上市，并被NCCN和CSCO胃肠间质瘤指南推荐，成为晚期GIST的标准四线治疗药物（IA类最高级别证据推荐）。INVICTUS研究基因组数据结果显示，瑞派替尼对KIT和PDGFRA所有原发和继发基因突变均有抑制作用，因此，对于伊马替尼继发耐药后的疾病进展，瑞派替尼可达到良好的治疗效果。该病例在舒尼替尼和瑞戈非尼治疗快速进展后接受瑞派替尼治疗仅3个月后达到接近部分缓解（PR）的效果，给患者带来了新的希望。此外，瑞派替尼对比舒尼替尼用于二线治疗GIST的临床研究正在全球及中国开展中，我们也对该研究充满了信心，期待瑞派替尼能给更多的患者带来获益。