借myPKFiT管理工具的东风，让中国血友病治疗进入个体化新时代
当今的血友病治疗已进入个体化预防治疗时代，定期输注凝血因子，能够预防患者出血风险，保护关节健康、提高生活质量。但由于血友病患者间的个体差异，相同治疗方案下患者出血结局也可能不同。因此，应根据患者药代动力学特征和个性化生活方式，制定有效的治疗方案。
2020年12月19日，武田中国旗下药代动力学（PK）指导下的A型血友病[先天性凝血因子VIII缺乏]个体化管理工具myPKFiT正式在我国上市，myPKFiT与百因止（注射用重组人凝血因子VIII）配合使用，myPKFiT也是截止目前国家药品监督管理局唯一批准的个体化预防FVIII剂量指导软件，让血友病个性化治疗成为可能。
为更好地推动myPKFiT管理工具在我国血友病治疗的应用，中国罕见病联盟于2月3日主办“罕见病临床药物治疗iTALK研讨会”，多位国内相关领域著名学者以线上连线方式齐聚，讨论了我国血友病进入个体化治疗新时代的热点，以及相关的临床、药学、检验的关键问题。
北京罕见病诊疗与保障学会副会长刘军帅在开场致辞中表示：“血友病的患者组织建设和医疗保障政策，在我国罕见病中目前均处于领先水平，希望能够通过此次会议，进一步推动我国血友病诊疗的进展”。
开启中国血友病个体化诊疗新纪元
中国医学科学院血液病医院血液学研究所薛峰教授以“开启血友病个体化诊疗新纪元”为题进行学术分享。血友病预防治疗是一种规律性替代治疗，通过定期输注凝血因子，避免患者体内因子水平过低、发生出血，目前大多数专家认同对轻度及以上程度身体活动的患者，需维持≥3%-5%的血浆因子浓度。且血友病预防治疗中，还应争取“0出血”以保护关节。
但我国成人重型A型血友病患者由于既往治疗不足，大多经历较多的关节出血和明显的关节损害，有国内研究显示在足剂量预防过程中，患者3个月0出血率仅为30.8%，且患者出血情况仍存在个体差异，原因可能与出血表型、关节状态及体力生活等既往条件的差异较大有关[1]，因此我国患者对预防治疗计量个体化有迫切需求。
血友病患者出血风险的不同，源于多个层面的个体差异，因此国内外指南一致推荐，通过PK特征分析，制定个体化治疗方案，以达到减少出血、保护关节、改善用药成本效益的目标。患者个体PK特征与药物PK数据不同，“患者个体间的差异远大于制剂间的差异”[2]，因此需要以患者为中心，进行量体裁衣式的治疗。
图1相同剂量FVIII在不同患者体内代谢情况差异巨大
myPKFiT用于血友病个体化治疗的价值，已得到多项研究证实，如一项纳入186例A型血友病患者的多中心研究显示，myPKFiT指导调整1/3患者的预防治疗方案，能使年平均出血次数（ABR）从5.4降至1.3（p=0.028）[5]；另一项纳入42例患者的前瞻性临床研究显示，myPKFiT指导后患者0出血率由36%升至50%，依从性由40%大幅升高至76%[6]。
myPKFiT指导重组人凝血因子VIII个体化治疗，还能使输注频次降低30%[7]。一项西班牙真实世界研究则显示，myPKFiT指导的预防治疗方案，可在不显著增加重组人凝血因子VIII总成本的前提下，进一步减少患者出血率[8]。
通过myPKFiT个体化方案制定，还能指导患者的日常活动安排，而其在全球也已累积丰富应用经验，充分证明了使用myPKFiT可以帮助降低出血（年出血率、年关节出血率下降）、提高患者0出血率、不增加重组人凝血因子VIII用量、同时改善患者的治疗依从性。
规范检测凝血因子VIII，为PK测定打好基础
首都医科大学附属北京儿童医院陈振萍教授以“凝血因子VIII的药代动力学检测”为题作报告，凝血因子VIII的PK即为对外源性凝血因子VIII在人体内分布、代谢、清除规律的定量研究，检测流程从血样采集、处理、冻存到上机检测、软件分析评估和报告解读，是一个复杂精密的流程，需要在各步进行优化，以尽量减小实验室检测误差。
陈振萍教授详细分析了检测流程每一步的要点，如重视医患沟通和检测前准备、采样时间点和采血注意事项、采血部位对PK检测的影响、准确检测FVIII的质控等，这些都是利用软件分析患者PK特征前，必不可少的准备工作，而在软件分析环节输入患者身高、体重等一般信息，以及FVIII检测数据，就能得到个体PK计算结果并进行PK评估。
FVIII的PK检测可确定患者PK特征，更好地指导临床治疗，但正确PK数据的前提是准确的FVIII:C结果，因此PK检测需要患者、医生、护士、检测人员等多方密切配合。现有的群体PK模型有助于PK在中国血友病治疗中的推广应用，但myPKFiT目前中国儿童患者的数据仍稍显不足，迫切需要建立中国血友病患者的群体PK模型，实现标准化PK检测。
大咖连线，共论myPKFiT在中国血友病
个体化治疗新时代的价值
在两位专家的精彩报告后，由北京大学第三医院翟所迪教授、北京协和医院王书杰教授主持，中国医学科学院血液病医院血液学研究所杨仁池教授、上海交通大学附属瑞金医院王学锋教授、山西医科大学附属第二医院杨林花教授、首都医科大学北京儿童医院吴润晖教授、南京大学医学院附属鼓楼医院周荣富教授、深圳市第二人民医院蔡力生教授、南方医科大学南方医院冯晓勤教授、中国医学科学院血液病医院血液学研究所李军教授、北京协和医院张波教授等多位特邀嘉宾，围绕以下两个问题各抒己见进行了讨论。
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如何从疾病负担角度看罕见病（血友病）个体化治疗获益？
杨仁池教授：普通人有50%左右因子水平，而血友病患者因各种原因限制几乎无法达到这个因子水平，因此血友病的预防治疗实质就是一种替代治疗，而治疗就呼吁国家政策方面给予更多的支持，使得更多血友病患者能回归普通人的生活，回归社会，为社会、为国家创造价值。
薛峰教授：血友病患者的个体PK差异类似正态分布，如果都按照同一标准进行预防治疗，那总会出现治疗不足或治疗过度的情况。让血友病患者得到良好的个体化治疗，减少治疗效果不佳的比例，从社会角度而言也能减少社会资源占用。
王学锋教授：随着医保制度的改革和社会支援的增加，血友病家庭为患者治疗承担的经济负担已经明显下降，“大家一起努力”的支付模式，配合个体化治疗的发展方向，有助于血友病治疗效果进一步提升。
张波教授：借助myPKFiT分析个体PK特征，实现对患者的个体化治疗，体现了血友病药物治疗目前的理念先进性，而myPKFiT在中国的进一步应用，需要对更多患者进行分析充实数据库，并开展真实世界研究验证其在优化患者临床结果和经济负担方面的价值。
冯晓勤教授：虽然myPKFiT目前仅获批用于16岁以上血友病患者，但未来如果能用于儿童血友病患者，那么其能够根据患者活动状况，在互动界面计算PK的特点，对减轻医患双方的负担都是非常有用的，有助于让儿童患者实现正常的生活。
蔡力生教授：由于各地血友病患者的治疗现状和医保政策不同，应该在有条件的地区率先开展以个体PK指导治疗，一方面充实myPKFiT数据库，一方面为让更多患者获益积累使用经验。
图2如何对PK指导的个体化预防治疗进行卫生经济学评价
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罕见病（血友病）个体化治疗中各科室（临床科室、检验科、药剂科）的协同与分工
吴润晖教授：应用PK进行血友病患者个体化预防治疗，是整个血友病治疗团队高度协作的体现，医护人员需要在检测中积极配合，实验室开展精密检测，返回结果后医护人员还需要进行医患沟通，制定并介绍治疗方案，此外还需要康复、理疗、心理等科室在相关环节参与。
王学锋教授：由于我国临床实践模式与欧美不同，治疗团队内需要牵头人或协调护士，总体调度各个科室参与对患者的治疗工作，减轻患者的治疗负担，尽量不让患者分别到各个相关科室就诊，这是各地血友病中心下一步建设的方向。
杨林花教授：在大型综合医院对血友病患者的治疗，与专科医院相比模式非常不同，因此应更加重视科室间协调，重视检验科的参与，围绕患者为中心开展工作，并充分学习myPKFiT检测软件的使用和优势。
周荣富教授：凝血因子VIII检测是根据患者PK进行个体化治疗的关键，为此治疗中心检验科可能需要设置专人配合临床工作，而各地已建立的血友病治疗中心，应该充分发挥带头作用，让患者集中到相应中心治疗，减轻就医负担。
李军教授：超声检查是血友病患者评价关节功能的重要手段，在多学科治疗团队中不可或缺，准确的检测也是改善患者预后，提高生活质量并降低治疗负担的关键，对血友病患者而言，每减轻一点负担都很重要。
张波教授：血友病治疗团队和门诊中，未来应设置专门的临床药师，药师对药动学参数计算和临床指导都相对专业，在安全性监测和随访方面也可以发挥专长。
参考资料：
[1]孙雪岩,庄金木,周璇,等.中国重型血友病A成人患者短期足量预防治疗的疗效[J].南方医科大学学报,2018,38（10）:1222-1227.
[2]Iorio A.Using pharmacokinetics to individualize hemophilia therapy[J].Hematology,2017,2017（1）:595-604.
[3]Björkman S,Blanchette V S,Fischer K,et al.Comparative Pharmacokinetics of Plasma-And Albumin-Free Recombinant Factor VIII in Children and Adults:The Influence of Blood Sampling Schedule on Observed Age-Related Differences and Implications for Dose Tailoring[J].Journal of Thrombosis and Haemostasis,2010,8（4）:730-736.
[4]Björkman S,Oh M S,Spotts G,et al.Population pharmacokinetics of recombinant factor VIII:the relationships of pharmacokinetics to age and body weight[J].Blood,2012,119（2）:612-618.
[5]C.Balkan,et al.EAHAD 2020.P071.
[6]van Os S B,et al.2018 WFH.T-MP-087（251）.
[7]Valentino L A,Mamonov V,Hellmann A,et al.A randomized comparison of two prophylaxis regimens and a paired comparison of on‐demand and prophylaxis treatments in hemophilia A management[J].Journal of Thrombosis and Haemostasis,2012,10（3）:359-367.
[8]Mingot‐Castellano M E,Parra R,Núñez R,et al.Improvement in clinical outcomes and replacement factor VIII use in patients with haemophilia A after factor VIII pharmacokinetic‐guided prophylaxis based on Bayesian models with my PKF iT®[J].Haemophilia,2018,24（5）:e338-e343.
