初窥安罗替尼治疗不可切除转移性WDLS/DDLS的疗效与安全性

不同脂肪肉瘤亚型治疗方法不尽相同
安罗替尼为转移性WDLS/DDLS带来新希望

Q、能否请您首先介绍一下脂肪肉瘤的主要病理分型及发病特点？不同分型的治疗手段是怎样的？当下存在怎样的治疗困局？

姜愚教授：脂肪肉瘤是一种相对罕见的疾病，我国软组织肉瘤（STS）的年新发病例数约为3.9万例，脂肪肉瘤约占其中的5.75%。在分型上，脂肪肉瘤大体可分为四类，即高分化、去分化、黏液样和多形性脂肪肉瘤。虽然第5版《WHO软组织肿瘤分类》在原有基础上增加了黏液样多形性脂肪肉瘤的新亚型，但目前四种分类最为常用。

在治疗方面，不同脂肪肉瘤亚型的治疗方法不尽相同。首先对化疗的敏感性不同，高分化、去分化、黏液样和多形性脂肪肉瘤对化疗的敏感性分别为0%、10%、48%和30%左右；另外，由于DDLS的主要发病部位为腹膜后，有资料显示，该部位肿瘤复发率高达80%，而复发后患者再次接受手术的几率大大降低。众所周知，脂肪肉瘤对放疗及化疗的敏感性较低，因此手术切除仍是治疗首选；若患者术后复发，则意味着手术治疗已不适用，此时如何为患者选择适宜的全身治疗方案或探索新的用药选择，这对临床医生来说无疑是个巨大的挑战与难题。

Q、近日，您所在团队发表了一篇题为“安罗替尼治疗不可切除的转移性WDLS/DDLS的疗效与安全性评估：一项单中心回顾性研究”的文章。请您介绍一下此项研究开展的背景、目的和初衷。

姜愚教授：如前所述，对于不可切除的脂肪肉瘤，特别是对放疗及化疗不甚敏感的WDLS/DDLS患者来说，靶向药物或可带来治疗新希望。虽然两款STS领域中重要的抗血管生成靶向药物培唑帕尼与瑞戈非尼尚未深入脂肪肉瘤的治疗，相关探索也并未获得高级别循证医学证据，但我国自主研发的抗血管生成靶向药物安罗替尼已获批STS治疗适应证，同时其ALTER0203研究中并未区分肉瘤类型，入组患者中涵盖了部分脂肪肉瘤分型。因此，我们迫切想要得到安罗替尼治疗WDLS/DDLS的疗效与安全性结果。在此背景下，团队设计了此项回顾性研究，以期为不可切除的转移性WDLS/DDLS患者带来治疗新选择。

Q、请您介绍一下此项研究的疗效与安全性数据，并评价该研究结果的价值。

姜愚教授：该研究为一项小样本回顾性研究，共纳入17例患者，其中15例DDLS，2例WDLS，旨在初步探索安罗替尼治疗不可切除的转移性WDLS/DDLS的疗效与安全性结果。

在安全性方面，既往ALTER0203研究已表明，安罗替尼对我国STS患者安全性肯定，最主要的不良反应为高血压。在此项研究中，我们并未观察到新的不良反应，3~4级不良反应的总体发生率为23.5%，3~4级高血压的发生率为11.8%。因此方案整体安全性可控可耐受。

在有效性方面，11例患者疾病稳定（SD），疾病控制率（DCR）达64.7%，虽未观察到明显的肿瘤缩小，但疗效肯定，且效果以疾病稳定为主，这与DDLS治疗药物哌柏西利具有可比性；另外，预估中位无进展生存期（PFS）为27.9周，24周PFS率为58.8%；预估中位总生存期（OS）为56.6周；DDLS患者的24周PFS率、中位PFS和OS分别为53.3%、27.1周和56.6周；接受安罗替尼一线治疗的患者，24周PFS率、中位PFS和OS分别为58.3%、39.1周和70.4周；应用安罗替尼单药的患者，24周PFS率、中位PFS和OS分别为53.8%、27.1周和56.6周。截至数据统计时，8例患者存活，其中6例患者仍在接受安罗替尼的治疗。结果提示了安罗替尼对脂肪肉瘤患者初步有效。

联合方案中的重要组成
医保纳入助推安罗替尼多角度深入探索脂肪肉瘤

Q、您对安罗替尼在脂肪肉瘤甚至STS中的治疗发展有怎样的期待？您后续的研究计划是怎样的？

姜愚教授：此项回顾性研究结果提示，安罗替尼可作为联合方案中的重要组成，为WDLS/DDLS患者提供治疗新选择。关于后续研究计划，大体可在以下几方面进行探索。

安罗替尼联合化疗。虽然部分脂肪肉瘤分型对化疗不甚敏感，但其与安罗替尼的联合或许能够在一定程度上提高疗效。

安罗替尼联合细胞周期蛋白依赖型激酶4（CDK4）抑制剂。有资料显示，CDK4在超过90%的腹膜后WDLS/DDLS中扩增，提示对于这部分患者可应用CDK4抑制剂治疗，这也是中国临床肿瘤学会《软组织肉瘤诊疗指南》的推荐方案。虽然该方案的ORR仅为2%~3%，疗效不容乐观，但其与安罗替尼的联合或许能带来新的治疗突破。

安罗替尼联合免疫检查点抑制剂。在免疫治疗时代，二者的联合无疑是最热门的应用探索。目前免疫治疗在脂肪肉瘤领域初显疗效，其与抗血管生成靶向药物安罗替尼的联合则具有可期的研究前景。

Q、2020年12月28日，安罗替尼治疗非小细胞肺癌、小细胞肺癌、STS的适应证进入医保报销目录，为广大肿瘤患者提供了药物经济效益更高的治疗选择。作为STS领域的治疗专家，您如何评价此次安罗替尼纳入医保的实际意义？

姜愚教授：这是一则非常好的消息。既往在STS领域，一线化疗失败以后疾病进展，二线治疗缺乏标准用药选择，而随着安罗替尼的问世，特别是其治疗STS的ALTER0203注册临床研究获得阳性结果，安罗替尼已逐渐成为STS的二线标准治疗方案。如今将其纳入医保目录更是为广大患者提供了更好的治疗机会，在减轻患者经济负担的同时，使得更多STS患者能够从安罗替尼的治疗中获益。我认为这是安罗替尼进入医保最主要的意义。