晚期黑色素瘤药物治疗需要注意哪些问题？
Q1
近年来，靶向和免疫药物为黑色素瘤的治疗带来新转机，尤其是靶向治疗，可谓革命性突破。请您谈谈靶向、免疫治疗给黑色素瘤患者带来怎样的“巨变”？
A1
王锋教授：
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大家知道，黑色素瘤是一种高度恶性、容易出现肿瘤复发或转移的恶性肿瘤。过去，在化疗时代，晚期黑色素瘤的有效率大约10%，中位生存期9个月左右[1]。
而到了2011年，随着靶向药物和免疫药物的上市，打开了黑色素瘤治疗领域新局面。理想的抗肿瘤药物能够对肿瘤发生、发展过程中的关键基因进行针对性的治疗，BRAF抑制剂正是这样的药物，给晚期黑色素瘤患者的疗效和生存期带来极大改善。目前上市的药物有维莫非尼、达拉非尼和康奈非尼，单药BRAF抑制剂有效率在50%左右，生存期达到1年至1年半。
而BRAF抑制剂联合MEK抑制剂等有效率能达到63%~70%，生存期达到2~3年[2-4]。目前在中国市场上能够购买到的双靶药物是达拉非尼、曲美替尼，且已进入中国医保目录，并在2021年3月1日以后大幅降价，真正实现“旧时王谢堂前燕，飞入寻常百姓家”。
另外，免疫药物也极大提高了晚期黑色素瘤的有效率和生存期，2011年上市了CTLA-4抑制剂伊匹木单抗，2014年上市了2个PD-1抑制剂帕博利珠单抗、纳武利尤单抗，这些药物不仅在晚期黑色素瘤领域，而且在辅助治疗以及新辅助治疗方面，也开展了大量临床研究，给患者的生存期和生活质量带来很大改善。
Q2
无论靶向治疗还是免疫治疗，都不可避免会谈到安全性问题，常见的药物相关不良反应有哪些呢？
A2
王锋教授：
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我国有句俗语叫“是药三分毒”，靶向药物、免疫药物带来疗效和生存期改善的同时，也带来了一些安全性方面的问题。BRAF抑制剂有一些常见的不良反应，如皮疹、手足皮肤反应、光敏反应、关节痛、肌肉酸痛、疲乏、发热、恶心、食欲下降等[5]。MEK抑制剂的常见副作用包括皮疹、恶心、腹泻等。有些不良反应可能会影响到患者的生活质量。
免疫检查点抑制剂是一种新型广谱抗肿瘤药物，已批准用于黑色素瘤、肺癌、霍奇金淋巴瘤、肝癌、食管癌等20多个瘤种，免疫药物的不良反应有2个特点：一是广谱性，二是非特异性，临床上容易漏诊和误诊。常见的免疫相关不良反应有皮肤毒性、内分泌毒性、肠炎、肝炎、肺炎、畏寒、发热等，还有一些少见的不良反应，如神经毒性、血液毒性、心脏毒性、眼毒性等，其中，免疫性肺炎位列PD-1/PD-L1抑制剂致死人数的第一位，而免疫性心肌炎的死亡率最高，一旦发生急性或暴发性心肌炎，死亡率高达37.5%~50%[6-8]。
因此，需要临床医生在用药期间认真观察、定期监测、及时随访，而患者本人要对常见的不良反应有所了解，及时与经治医师沟通，做到不良反应的早期发现、早期诊断、早期治疗，才能达到最佳治疗效果。
Q3
近期我们了解到有许多靶向+靶向、靶向+免疫的创新肿瘤治疗方式，能否请您和我们介绍一下，联合治疗与靶向单药治疗，相关不良反应发生的情况与程度有什么变化?
A3
王锋教授：
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目前，在黑色素瘤方面的联合治疗主要有BRAF抑制剂联合MEK抑制剂，以及PD-1或PD-L1抑制剂联合BRAF抑制剂、MEK抑制剂。
BRAF、MEK是MAPK通路的2个关键靶点，BRAF抑制剂联合MEK抑制剂能够提高疗效、逆转耐药、减轻部分不良反应，因此，BRAF抑制联合MEK抑制剂已经获得国内外公认，成为国内外指南中BRAF突变黑色素瘤患者的首选治疗方案[9]。双靶联合治疗较单药的BRAF抑制剂在客观缓解率、无进展生存（PFS）期、生存（OS）期方面都有明显的提升。
而PD-1或PD-L1抑制剂联合BRAF抑制剂、MEK抑制剂的相关临床研究正在如火如荼地开展，“几家欢喜几家愁”，其中，Ⅱ期KEYNOTE 022研究（达拉非尼+曲美替尼+帕博利珠单抗）结果显示：联合组的有效率为63%，反而低于双靶组（72%），主要终点指标无进展生存期（PFS）未达到统计学差异[10]。
与之相反，同样是靶向联合免疫的Ⅲ期IMspire150研究（维莫非尼+考比替尼+阿替利珠单抗）则取得阳性结果，阿替利珠单抗联合双靶治疗的PFS期15.1个月，明显优于安慰剂联合双靶治疗组的PFS期10.6个月 [11]。所以，在联合治疗方面我们仍然需要进一步研究和探索，例如错开起始用药时间、调整用药剂量或间歇给药等等，同时需要深入了解靶向药物和免疫药物产生协同作用的具体机制。
双靶联合治疗较BRAF抑制剂单药在疗效、PFS、OS方面都有明显的提升，但有些不良反应可能增加，如达拉非尼联合曲美替尼治疗时，发热、腹泻、转氨酶升高的发生率有所增加，但有一些不良反应减轻了，如手足皮肤反应、过度角化、皮肤乳头状瘤等。同样的，免疫药物与靶向联合治疗可能会引起部分不良反应的叠加，例如皮疹、腹泻等的发生率有所增加。
因此，在联合治疗的过程中，不仅要注意靶向药物的不良反应，也要注意免疫药物的不良反应，对临床医师不良反应的认知水平和管理能力有了更高的要求。
Q4
关于靶向药物的不良反应，有哪些治疗原则和措施？
A4
王锋教授：
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药物不良反应的总体处理原则：首先对不良反应进行分级，一般根据NCI CTCAE 5.0版（国际通用不良事件评价标准） 分为1~5级，根据分级的不同，采取相应的处理措施。
如前文所示，BRAF抑制剂的常见不良反应包括皮疹、瘙痒、头痛、发热、关节痛、疲劳、恶心、腹泻、脱发等。其中，发热是达拉非尼最常见的不良反应，达拉非尼联合曲美替尼时发生率增加，约50%的首次发热在治疗第1个月出现，大多数为轻至中度，如果体温＜38.5℃，可对症处理，无需停药；当体温≥38.5℃，则应中断达拉非尼治疗，曲美替尼按相同剂量继续使用，并使用布洛芬或对乙酰氨基酚等退热药进行治疗；当体温≥40℃时，应暂停达拉非尼、曲美替尼治疗，可考虑使用口服糖皮质激素。
维莫非尼的皮疹、手足皮肤反应、角化过度、光敏反应高于达拉非尼联合曲美替尼，用药期间需要提醒患者在用药期间要尽量避免日光照射，无论是在户内还是户外，必须涂抹防晒霜。联合治疗的患者常见皮肤反应为毛囊炎和痤疮样皮损，有些患者可见轻度湿疹和斑丘疹，通过应用护肤品和外用皮质类固醇均可以很好地控制。
另外，对于掌跖角化病患者，需要穿合适的鞋，避免摩擦[12]。国外报道BRAF抑制剂单药治疗可能引起皮肤鳞状细胞癌，需要密切监测，必要时请皮肤病学专家协助诊治。关节痛、疲劳、恶心、腹泻等副作用可按常规方法进行相应处理，并及时与经治医师沟通。
Q5
请您分享一些免疫相关不良反应的处理经验？
A7
王锋教授：
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免疫相关不良反应的首选治疗药物是糖皮质激素，我个人总结了“激素应用二十字方针”：敌狠我更强，敌退我减量。敌多我擒王，敌犟我合战。
所谓“敌狠我更强”，是指当患者发生比较严重的免疫相关不良反应时，例如急性或暴发性心肌炎，激素的初始剂量不是采取常规的1~2 mg/kg治疗，而是把剂量增加到500~1000 mg/d。
所谓“敌退我减量”，是指当免疫相关不良反应处于消退期时，我们要逐渐降低激素的剂量直至停药，而不要长期使用大剂量的激素，从而避免发生激素本身的相关不良反应或继发感染。
所谓“敌多我擒王”，是指当患者同时发生多系统的免疫相关不良反应时，我们要抓住主要矛盾，优先处理最严重的不良反应，当主要矛盾解决时，其它次要问题往往迎刃而解。
所谓“敌犟我合战”，是指当足量的激素使用2~3天后，评估无效时，不要一味地加大激素的剂量和延长用药时间，我们最好在1周之内联合使用其它免疫抑制药物例如丙种球蛋白、英夫利西单抗、托珠单抗、吗替麦考吩酯、抗胸腺细胞球蛋白等，这样才能更好地解决一些难治性免疫相关不良反应。
在目前临床常用的抗肿瘤治疗手段中，除了手术、放疗和化疗，分子靶向治疗和免疫治疗已经成为不可或缺的组成部分。在治疗过程中伴随而来的不良反应可能会影响患者的生存质量，严重者甚至危及生命，因此，安全性事件管理成为黑色素瘤治疗过程中同样重要的环节。我们需要对药物的不良反应机制进行持久、深入的研究，加强临床观察，不断总结经验和教训，探索更合适的治疗方案及更有效的预防保护措施，最终实现延长患者生存时间、改善生活质量的双重目的。
