肺癌术后辅助靶向治疗时代到了吗？

当前，肺癌是全球发病率和死亡率增长最快，对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤。虽然近年来新药发展迅速，但手术依然是治疗肺癌的主要手段。就肺癌外科的发展方向，主要有两个热点，一个是术后辅助靶向治疗，另一个是微创技术。就这两个问题，医学界肿瘤频道与天津医科大学肿瘤医院岳东升教授进行了交流探讨。

术后辅助靶向治疗已成为肺癌重要治疗手段

对于早期肺癌患者，手术是首选的治疗手段，但术后多数患者会有复发和转移的可能。为了减少肺癌手术后的复发和转移，延长患者生存期，术后辅助治疗已成为非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的重要组成部分。辅助治疗包括放疗、化疗和靶向治疗。而靶向药由于副作用较小、耐受性良好以及疗效显著，可作为携带敏感基因突变肺癌患者术后辅助治疗的新选择。

中国辅助靶向治疗研究已经引领了全球

“过去的三年，辅助靶向治疗是我们外科医生关注的焦点。从2017年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上吴一龙教授公布的ADJUVANT研究到2017年世界肺癌大会（WCLC）的EVAN研究，再到今年火热的ADAURA研究来看，中国辅助靶向治疗研究已经引领了全球辅助靶向治疗的发展。”

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）在晚期肺癌治疗中已显示出了卓越的治疗效果。全球对于EGFR-TKI能否用于辅助治疗的探索已久，但遗憾的是，此前均以失败告终。直到ADJUVANT（CTONG1104）研究结果公布，该研究在全球首次有力地证实了术后靶向药物辅助治疗的可行性。而由天津医科大学肿瘤医院王长利教授带领的研究团队开展的EVAN研究也达到预设目标，取得了令人满意的阳性结果，奠定了术后辅助靶向治疗的基础。

岳东升教授介绍，靶向药物问世以后，在肺癌领域取得了卓越成果。随着ADJUVANT研究和EVAN研究结果的出炉，术后辅助使用TKI治疗的患者越来越多。“伴随着二代基因测序（NGS）的普及，携带敏感基因突变的肺癌患者从术后辅助靶向治疗中获益更多。现阶段大多医疗中心都在尝试使用术后辅助靶向治疗，效果良好。”

三个研究告诉我们什么？

ADJUVANT研究、EVAN研究与ADAURA研究为一代及三代靶向药物在术后辅助治疗领域的应用提供了翔实的循证医学证据，对化疗在这一领域的应用造成了巨大的冲击。该三项研究均是肺癌术后辅助治疗领域的重要研究，且均由中国学者领衔执行，三项研究所探索的药物分别是一代吉非替尼、厄洛替尼和三代奥希替尼。

“2020年ASCO大会公布了ADJUVANT研究最终的总生存期（OS）结果，2020年12月17日该研究发表在了JCO上。虽然并没有看到统计学差异，但是，这是全球第一个看到研究终点无病生存期（DFS）的研究，也在改变术后辅助靶向治疗的指南。EVAN研究主要针对术后ⅢA-N2期的NSCLC患者，研究终点DFS是阳性结果，预计会在2021年公布OS最终生存结果。”岳东升教授介绍道。

ADJUVANT研究和EVAN研究的阳性结果将奠定术后辅助靶向治疗的基础，两项研究均表明，EGFR-TKI术后辅助治疗EGFR突变的NSCLC患者是安全有效的可行方案。

而紧随其后的ADAURA研究则创下了EGFR突变NSCLC患者术后辅助治疗效果的历史新高度！研究显示，在II-IIIA期患者中，与安慰剂相比，奥希替尼组显著延长了中位DFS（未达到 vs 20.4个月，P＜0.0001），降低了83%的疾病复发或死亡风险（HR 0.17），达到了主要研究终点。

对于这三项研究的区别，岳东升教授表示，ADAURA研究是针对术后ⅠB期到ⅢA期NSCLC患者，采用三代TKI治疗的临床研究。ADJUVANT研究和EVAN研究完全是去化疗法，ADAURA研究则包括了化疗、靶向治疗的患者。此外，在治疗时长方面，ADJUVANT研究与EVAN研究为2年，而ADAURA研究是3年；随访间隔方面，ADJUVANT研究与EVAN研究每3个月进行一次，而ADAURA研究基本每半年随访一次。

“从ADAURA研究结果中，不论化疗加靶向治疗还是去化疗的单独术后靶向治疗，我们都看到它与传统化疗对照组相比的DFS获益结果，而且获益趋势非常大，最低HR值达到了0.17。因此，三代EGFR-TKI奥希替尼可能会引领术后辅助靶向治疗的潮流，刚刚发布的2021版的NCCN指南已经把奥希替尼列入了术后辅助靶向治疗选择。”

辅助靶向治疗的时间多久为宜？

《转化医学学会（STM）专家共识：EGFR突变肺癌的术后管理（2019版）》中指出：辅助EGFR-TKI应至少使用2年，以降低复发风险。

“术后辅助靶向治疗采用多长时间的争议一直比较大，ADJUVANT研究、EVAN研究都是两年，ADAURA研究的3年结果说明了两年并不是金标准，术后辅助治疗或靶向治疗采用3年或者更长时间是可能的发展趋势。”ADAURA研究用药时间长达3年，且目前已经取得阳性结果。基于此，岳东升教授认为，术后靶向用药的时间还有很大的研究空间，未来或许还会更长。但从目前来看，术后辅助靶向用药至少可以使用2年时间。

但靶向药物的耐药时间是影响当前患者辅助用药时长的一个原因，一代TKI的耐药时间约为十几个月，如果患者用药时间较长，可能会发生耐药，因此患者的靶向用药时间要短于耐药时间。

虽然术后辅助靶向治疗还有很多需要探索的问题，但岳东升教授对肺癌术后辅助靶向治疗的前景充满了希望。“术后辅助靶向治疗的优势在于疗效好，副作用小，患者依从性良好。随着国家政策的改变，TKI药物逐步进入医保，患者承担的医药费用比例越来越少，因此选择术后辅助TKI的患者将会越来越多。”

目前存在争议的一点是，肺癌术后辅助靶向治疗，究竟使用靶向单药还是靶向联合化疗，这仍需要进一步的循证医学证据支持。

未来2-3年，达芬奇机器人会在全国遍地开花

外科手术是肺癌首选的治疗方式。微创手术在肺癌手术中有着显著优势，由于创伤小、出血少、恢复快、住院时间短、术后并发症和死亡率低，已经逐渐成为肺癌的首选外科治疗方式。

岳东升教授表示，20年前，传统的胸腔镜微创手术在开始逐渐在胸外科推广应用，2000年以后，达芬奇机器人手术开始在肺癌领域逐渐开展。

“目前，胸腔镜微创在地市级医院开展较好，近几年一些县级医院也开始普及胸腔镜微创技术。而达芬奇机器人微创技术主要在较大的肿瘤中心和省级医院开展，在2020年全国出现了快速装机的情况，达芬奇机器人微创在接下来的2~3年在全国应该会遍地开花。”

当前，微创技术已经成为了肺癌手术的首选。首先，患者痛苦小；其次，微创技术便于临床医生手术中精细化的操作；第三，患者康复更快。肺癌外科手术的微创化主要体现在对亚肺的切除，包括肺段、联合亚段的切除以及针对更小的病灶的微创的新型切除等。“虽然目前我们没有看到全球大型Ⅲ期临床研究结果的公布，但是在过去的2~3年，我们国内较大的肿瘤中心以及一些地市级医院在胸腔镜或者达芬奇机器人下的肺段手术包括联合亚段手术已经开展得非常好。”

达芬奇机器人的机械臂手术帮助外科医生从手术台上“解放”的同时，也对医生提出了更高的要求——既要具备传统手术经验，又得熟练机器人系统的操作。但整体来看，微创治疗是将来肺外科发展的最重要的方向，更加精准的肺段联合亚段，切除范围也越来越微创化

相信随着开展手术数量的不断增加，手术方式的不断多样化，达芬奇机器人手术的技术优势会得到更加淋漓尽致的发挥。未来，达芬奇机器人手术会得到更加广泛的推广应用，也会引领胸外科向着更高精尖的方向发展。