中国不吸烟女性肺癌高发？早筛标准要改吗？
冬至，X女士再次梦到母亲，身子佝偻，眉头紧皱，喃喃自语：“我还是想不通啊！我不抽烟不喝酒，怎么会得肺癌呢？”
2018年2月，X女士的母亲63，被确诊为晚期非小细胞肺腺癌，伴乳腺、脊柱、脑等多处转移。当年11月，不治身亡。回忆整个治疗过程，X女士记忆最清晰的是，母亲像祥林嫂一样，反复追问“为什么是我？”
X女士请教医生，上网查资料，发现惯常所说的肺癌高危因素，包括50岁以上，抽烟，因职业需要、接触过石棉或氡等，有恶性肿瘤病史或肺癌家族史，慢性肺病患者。
但在病房看到的实景，让X女士怀疑“高危因素”的可信度。“我妈住的是6人间病房。同期做肺癌化疗的有三四名女性患者。除了年龄，她们和高危因素毫不沾边，甚至是过往家中身体最棒的那个，规律生活、健康饮食、定期运动，几年都不进一次医院。”
“为什么是我”，是病房内最容易引起讨论的一个谜。每个人都能说上两句。没人知道准确答案。
临床医生也迫切希望解开这些谜团。“10年来，中国肺癌诊疗提炼出一种理论，即中国女性肺癌患者的吸烟率与欧美完全不同。2019年9月的世界肺癌大会也特别提到这点，它已经引起国际关注和认同。但在病因学层面，研究刚刚起步。”复旦大学附属肿瘤医院胸外科教授陈海泉告诉“医学界”。
多国出现“不吸烟女性肺癌发生数增加”
世界卫生组织（WHO）下属国际癌症研究机构（IARC）数据，2020年全球新增癌症病例约1930万，死亡人数约1000万。从新发数看，肺癌是第二大癌症，但由之导致的死亡人数最多，占到癌症去世总人数的18%。
IARC认为，如果控烟措施逐步加强，能观察到肺癌发生率与死亡率的明显下降。比如美国。2017年癌症统计数据显示，控烟减少该国男性肺癌群体45%的死亡。
然而，与此同时，一种新的现象浮现出来：多国不吸烟女性的肺癌发生率在上升。
“2000年至今，我们看到肺癌流行病学特征的转变。”美国纽约西奈山医院外科医生Andrew Kaufman告诉“路透社”，最近10年内，他接诊3800余名从不抽烟的肺癌患者，女性约占20%。“如果将不吸烟者患肺癌作为一个孤立群体计算，它或能位列美国癌症发病率和死亡率的前十位。”
美国疾病预防控制中心（CDC）和美国癌症协会的联合研究也证明这一点。2020年12月，上述机构在JAMA Oncology发布7州、12余万人的5年随访数据，发现新诊断肺癌的每100人中，有12.5%从不抽烟。进一步细分后，发现女性比例更高，达63.5%。英国一项2170人研究表明，该国不吸烟肺癌患者所占比例从2008年的13%，升至2014年的28%。
“这或是相对数效应。”“路透社”援引美国癌症学会监测和健康服务研究项目副主席Ahmedin Jemal发言称，美国吸烟率从1965年的40%，降至2015年15%。抽烟的少了，其肺癌发生率自然降低。由此导致不吸烟者患癌比例相对增加。
陈海泉不认可这一说法。他指出，美国肺癌筛查起步早、普及晚、费用高。2014年，美国开始在有限的高危人群里，进行低剂量螺旋CT（LDCT）筛查。这或导致大量不抽烟女性未被检出。
但中国不吸烟女性肺癌高发，是“绝对数”问题。2010年前后，陈海泉等就观察到这一现象。中国医学科学院肿瘤医院内科主任医师李峻岭教授称，在临床工作中有明显体会不吸烟人群肺癌发生率在升高。
陈海泉曾携团队在国外知名期刊发文，通过大规模LDCT早期筛查，在上海社区和不同地区6家医院的员工中，先后揭示中国女性不吸烟者肺癌发生率较高。其中，医院员工的研究共纳入8392人的LDCT筛查结果，经病理确认、检出179名员工患肺癌，占总样本量的2.1%。147人为女性，占82.1%。以吸烟习惯区分，则167人为非吸烟者，占93.3%。以性别中检出率区分，女性检出率为2.5%，显著高于男性的检出率1.3%。
美国胸外科医师协会伦理委员会主席、哈佛大学医学院贝斯以色列女执事医疗中心外科Richard I. Whyte教授评论，这篇中国医院员工的肺癌筛查研究挑战传统观念，即CT筛查的主要人群是所谓的“高危”人群——老年、长期吸烟者。
但截至目前，科学界尚没有为这一现象，找到明确论断。一名27岁晚期肺癌患者在“知乎”发布自己的确诊经历，写道：“我从来不抽烟不喝酒，从小就闻不得烟味，更无不良嗜好，有时会熬夜，但情绪长期不好，近几年又经常生闷气，加上大气污染室内环境污染，产后劳累自身免疫力低下，几大因素正好凑一起，就癌变了吧。”
李峻岭告诉“医学界”，对于不吸烟者，有以下几种因素可能会导致肺癌发生。比如二手烟，即非吸烟者与吸烟者同处一个环境而被动吸入烟雾。既往有研究发现，如果配偶是吸烟者，非吸烟者发生肺癌的危险性约增加25%。目前，很多学者认为中国女性肺癌发生率这么高，与二手烟吸入有很大关系。此外，大气污染，烹饪油烟，职业暴露包括氡（铀放射性衰减的产物）、煤焦油、镍、铬、无机砷、石棉等，也可能是诱因。既往有研究提示，职业暴露因素可增加肺癌发生风险50%。
X女士在开解母亲时，也提到过长期接触厨房油烟。但她的母亲不认同：“我很少开油锅。而且，大家都做饭，为什么就我有病？那**床（病友）家，都是老公做饭，为什么她也得了？”
陈海泉表示，女性肺癌成因比男性更复杂，很多发病机制尚不清楚。除环境因素，肺癌发病还有内源性原因，包括年龄、遗传、激素等。厨房油烟会发挥何等作用，答案仍未知。
目前，陈海泉正联合复旦大学公共卫生学院，展开不吸烟人群肺癌高发的病因学研究，已完成研究方案和问卷设计。一方面，希望探究性激素和女性肺癌之间的关联。另一方面，结合临床发现，陈海泉等人提出一些相悖于过往的大胆假设。“有现象显示，重度抽烟者较少发生磨玻璃结节型肺癌。我们想求证，在抽烟导致肺癌增加这一大前提下，抽烟是否对特定类型肺癌有保护作用？”
加强低危者筛查，会导致过度诊断偏倚？
WHO发布《全球癌症数据（2012）》明确提出，预防肺癌的2个最有效手段，分别是戒烟和普及LDCT早期筛查。
李峻岭指出，平常所说的早筛，是对没有肺癌相关症状但具有危险因素的患者进行筛查。国际各大指南都把重度吸烟者，作为肺癌早筛的重点关注人群。以NCCN肺癌早筛指南为例，将高危人群分为组1和组2，组1包括55-77岁、吸烟数≥30包/年的正在吸烟者，和戒烟＜15年的人群。组2包括50岁以上、吸烟数≥20包/年，同时伴有至少一项其他危险因素（个人既往恶性肿瘤病史、个人既往慢性阻塞性肺疾病或肺纤维化病史、肺癌家族史、职业暴露因素）的正在吸烟者或已戒烟者。
在我国，依据中华医学会放射学分会心胸学组2015年《低剂量螺旋CT肺癌筛查专家共识》，高危人群包括50-75，至少合并以下一项危险因素：吸烟≥20包/年，或吸烟指数400年支以上，包括曾经吸烟，但戒烟时间不足15年；被动吸烟者；有职业暴露史（石棉、铀、氡等接触者）；恶性肿瘤病史或肺癌家族史；有慢性阻塞性肺疾病或弥漫性肺纤维化病史。
“任何恶性肿瘤的早筛都是非常浩大的工程，确定早筛对象非常不容易。对肺癌早筛而言，有明确获益的就是重度吸烟人群。对非吸烟、却具有其他危险因素的人群来说，肺癌早筛能带来多大的获益还没有定论。”李峻岭说。
在2017年的欧洲肺癌大会（ELCC）上，有学者为女性不抽烟者是否该早筛，争论起来。有韩国学者建议，应该减少对这部分女性进行肺癌筛查，减少不必要的射线暴露，优化医疗资源分配。但荷兰学者用其国民调查数据反驳，筛查能让女性发现并诊断肺癌的时间提前6年。
X女士在母亲去世后，年年都做LDCT。2020年9月，她在马来西亚生活期间，于当地医院体检。医生很不理解，为何她才40，却执意要做肺癌早筛。“我告诉医生家族史，还给她讲年轻不抽烟女性的肺癌故事。但她反复说，做个X光就够了。”
“我不支持针对不抽烟女性加强早筛。”陈海泉表示，近年来，在中国沿海地区，不抽烟女性的LDCT筛查并非“太少”，反而是太多。很多二三十岁的年轻人每年做一次LDCT。获益未必高于风险，甚至可能带来过度诊断偏倚和领先时间偏倚。
“过度诊断偏倚”，是指用于筛检的病变临床意义不大。如果没有筛检，这部分患者不会被诊断出来，会因其他疾病死亡。但因为做了筛检，这些个体被发现、确诊患病，并被计入患者总数中，可是其生命周期长度不变。
即使在医生群体中，都存在过度诊断偏倚。一项涉及全美400多位、行医十年以上的医生调查显示，几乎一半（47%）受访者认同，检查出更多的癌症病例，就能证明癌症筛查能挽救更多生命。事实上，筛查在不吸烟者身上发现的多为惰性癌症，没有临床症状、进展非常缓慢。甚至一些被认为是侵袭性的病例，也有20%-25%为“过度诊断”。
而“领先时间偏移”是指患者生存获益被夸大的现象。“举例来说，有两个同龄的患者。第一个人于3年前被确诊肺癌，通过治疗，昨天过世。还有一个于5年前确诊，经过综合治疗，昨天去世。粗看之下，第二个患者比第一个多活两年。事实上，两个人生命一样长，治疗没有延长第二个患者的生命。”陈海泉提出3个判断“过度诊断”的标准：第一，良性不能当恶性开；第二，早期不能当晚期开。第三，选择合适的时期，不能影响人生轨迹、职业生涯。
一方面是越早发现、能彻底治愈，效果越好，另一方面是可能存在过度诊断偏倚。要在两者之间找到平衡，并非易事。“全世界都没有答案，我们仍在努力。”陈海泉说。
三低筛查方针：低危低龄低频
“过往肺癌诊疗看的是期别。大家觉得Ⅰ期手术效果好。最终，仍有1/4的Ⅰ期患者会在5年内离世。这提醒我们，早筛有益的前提一定是针对合适人群，目的是针对进展性癌症、在能治愈阶段进行干预。”陈海泉说，要让患者知道识别低风险病变、惰性肿瘤的益处和危害。
陈海泉认为，对低危人群，或应提倡低龄低频。比如，二三十岁者，今年做了LDCT，结果为阴性，可以10年后再做。他曾撰文提出“低龄、低频”理论，并邀请同道“挑战”。“有人说，患者今天查没问题，第二天癌细胞开始生长了。那能不能等10年那么久？我的观点是，如果是发展较快的侵袭癌，年年查也可能赶不上早期治疗。若是惰性癌，10年后可能还是早期癌。”
“医学是统计学，要从群体角度讲。不能看发生率极低的个案。”他强调。
李峻岭称，对比吸烟和不吸烟者，肺癌早期检出率是否存在不同，目前尚缺乏大量数据。从目前的流行病研究结果看，有必要对非吸烟人群进行肺癌发生危险因素的深入研究，并进行大规模前瞻性的临床试验，评价非吸烟人群进行肺癌早筛的必要性。“但要注意的是，和非吸烟人群相关的二手烟、室内外空气污染、职业暴露等危险因素，非常难以量化，毫无疑问这是未来开展工作的难点。此外，有关肿瘤早筛的项目往往需要非常长时间的跟踪随访，来评价获益与风险。短时间内，我们可能无法明确这部分人群进行肺癌早筛的获益情况。”
资料来源：
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3.Science Surgery: ‘Why do never-smokers get lung cancer?’. Cancer Research UK
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5.Lung Cancer in Nonsmokers. Yale Medicine
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7.Lung Cancer Among People Who Never Smoked. CDC
8.国际癌症研究机构：2020年全球新增1930万癌症患者 1000万人因癌症去世. 联合国新闻
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