当EGFR、ALK和ROS1三个基因突变出现在一个病人身上
肺腺癌是靶向治疗药物最多的肿瘤，EGFR、ALK和ROS1是最为常见的三个驱动基因，幸运的是这三个驱动基因都有对应的靶向药物。不少患者检测基因突变都不是这三个，没有很好的靶向治疗机会。但是如果同时出现了这三个驱动基因突变，那么该如何用药呢？
今天癌度给大家分享一篇研究报道，我们一起来看一下这个惊心动魄的抗癌故事。
三个肿瘤驱动基因同时出现，这种事真的存在
一名80岁的男性肺癌患者，于2016年2月27日因为出现了持续发烧症状，伴有咳嗽和呼吸急促，且2周时间内也不见缓解，为此就医进行检查和治疗。CT影像学检查发现左肺有异常。
这个年龄比较大的患者有30多年的高血压病史，患2型糖尿病9年，以及还有2年的糖尿病性肾病，慢性肾功能不全等。患者没有吸烟和酗酒史。也没有肿瘤家族史。
通过CT影像学检查，医生考虑患者可能是左上肺的肿瘤，并且纵膈淋巴结肿大，且两个肺部都有多个小结节，因此不能排除有转移。后续腰部CT显示第三腰椎有转移，并可能导致了病理性骨折。
2016年3月9日，患者的腰部进行了相应的治疗，术后病理确定为转移性肺腺癌。进行的基因检测结果表明为EGFR基因20外显子插入突变（突变丰度0.21%）、EML4-ALK融合突变（突变丰度3.81%），MAGI3-ROS1融合突变（突变丰度0.2%）。一下子检测出来了三个基因突变。
图1 患者确诊发现有EGFR、ALK和ROS1基因突变
如上图所示，如果说促使肿瘤的发生一个基因就够了，这下子出来了三个驱动基因，整体会让后续的治疗非常棘手。优先打击那个驱动基因呢？
跌宕起伏的治疗经历，只用了2种靶向药
找不到肿瘤的驱动基因，无法使用靶向药物是一个问题。
同时找到了三个驱动基因，这下子该如何是好。
我们一起来看一下这个患者的治疗路径:
2016年3月25日至2016年4月，患者接受了放疗，治疗胸椎和腰椎的骨转移。
2016年3月29日，患者开始使用靶向药物克唑替尼，每日两次，每次250毫克。也就是打击ALK和ROS1放弃了EGFR，而且EGFR基因的20外显子插入突变确实也没有什么药。克唑替尼的治疗效果很好，患者的肿瘤病灶缩小，达到了临床部分缓解。
2018年4月18日，使用了克唑替尼近2年的时间，胸部CT复查的时候发现胸部肿瘤病灶变化了，但评估为稳定，因此患者继续服用克唑替尼至2018年7月30日，这个时候的复查发现了病灶是增大了，病情出现了进展。
2018年8月5日的时候，患者改用第二代ALK靶向药物布加替尼，每日两次，每次60毫克。一个月以后肿瘤病灶显著缩小。
2019年4月，使用布加替尼近8个月，患者出现胸闷、呼吸急促、恶心和呕吐，以及颅内的多处转移，2019年4月25日患者治疗无效而去世。
图2 患者不同治疗时期的CT影像学检查结果
如上图所示，我们可以看出，患者从靶向药物克唑替尼的治疗中受益是很好的。而且在2年多的时间里，EGFR的20外显子插入突变似乎没有捣乱。但是换成布加替尼之后，只延长了生存时间8个月。
布加替尼有ALK、EGFR和ROS1的靶点。因此不能说使用布加替尼不对，但8个月之后，患者病情进展的时候，或者应该考虑比较强势的ALK三代靶向药物劳拉替尼。
三、启示，当出现了多种基因突变怎么办？
EGFR基因的20外显子插入突变约占EGFR基因突变概率的4%-12%。多数对EGFR靶向药物具有抗药性。但如果是特定的突变类型（A763Y764insFQEA）对第一代和第二代靶向药物敏感。
一般而言EGFR和ALK突变是互斥的，一项包含977名的患者研究发现，仅有1.33%的患者同时出现了EGFR和ALK突变。再如果同时出现ROS1的突变，这概率实在是太低了。
有文献报道，同时出现三种驱动基因突变的情况下，患者对克唑替尼耐药，但是使用ALK二代药艾乐替尼效果良好。
本次案例报道的这位有三个基因突变的患者，通过克唑替尼获得28个月的时间，使用布加替尼获得了8个月时间，总生存期达到了38个月。
这个案例给到我们的启示是，优先打击ALK驱动基因突变可能是最优解，兼顾ROS1的靶点，而且严格监控疗效情况，如不能控制病情及时换药，如换成EGFR靶点的靶向药物。新换药也需要考虑患者多个驱动基因靶点，尽量兼顾，如布加替尼同时具有EGFR、ALK和ROS1靶点。
这个患者唯一的遗憾是可以在克唑替尼治疗期间使用化疗缓冲一下，以减缓肿瘤对靶向药物的耐药压力，因为EGFR基因20外显子插入突变究竟在病情进展起到了什么样的作用，我们始终未知，没有对应的靶向药物，因此适当的时候间隔穿插化疗或许有一定的帮助。
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参考文献
Yaping Zhang, et al., Precision treatment of advanced lung adenocarcinoma with coexisting EGFR, ALK and ROS1 muta- tions: A case report, Clinical Lung Cancer（2021）
