ASCO-GI 2021，我感兴趣的神经内分泌肿瘤相关摘要

刚刚结束的2021年ASCO-GI，是每年最先登场的肿瘤学盛宴，神经内分泌肿瘤虽然总是里面一个小角色，但作为专注于这个小肿瘤诊治的医生，我还是习惯性会学习所有关于神经内分泌肿瘤的研究摘要，并选取自己感兴趣的部分内容与大家分享。

这是今年ASCO-GI神经内分泌肿瘤唯一的口头摘要，公布了一项II/III期随机双盲对照临床试验--长效奥曲肽+阿昔替尼对照长效奥曲肽+安慰剂治疗进展期G1/G2级非胰腺神经内分泌肿瘤的初步结果。这项研究从设计策略上主要是想探讨TKI类抗血管生成靶向药物（主要靶点为VEGFR-1,2,3）阿昔替尼对于进展期非胰腺神经内分泌肿瘤的治疗效果，其次也探讨了抗血管生成靶向药物联合SSA对照SSA单药的治疗效果。试验共入组256例，其中106例入组II期试验，150例入组III期试验，按1:1随机分配入阿昔替尼组（阿昔替尼5mg BID+长效奥曲肽30mg IM q4w）和安慰剂组（安慰剂+长效奥曲肽30mg IM q4w）。入组病例需要在12个月内有肿瘤进展，前线可以使用过SSA或者干扰素，以及最多两线其他系统治疗，但不允许使用VEGF或VEGFR抗血管生成靶向药物。主要终点为PFS。结果：126例入组阿昔替尼组，130例入组安慰剂组。G1/G2分别占29%/71%，原发灶胃肠/肺/其他分别占40%/17%/32%。前线治疗包括SSA/依维莫司/化疗/TACE/PRRT分别占 46%/13%/13%/5%/2%。ORR阿昔替尼组显著高于安慰剂组（17.5% vs. 3.8%, p=0.0004）,研究者评估的PFS阿昔替尼组和安慰剂组分别为17.2和12.3个月，阿昔替尼组有延长趋势，但未能达到统计学差异。阿昔替尼组G3/G4不良反应发生率更高，主要为高血压、心血管事件等抗血管生成靶向药物常见不良反应。

点评：抗血管生成药物一直是神经内分泌肿瘤领域药物研发的热点，自从2011年舒尼替尼在胰腺神经内分泌肿瘤率先完成III期临床试验并进入临床应用后，对于进展期非胰腺神经内分泌肿瘤，目前TKI类抗血管生成靶向药物国内有索凡替尼已经成功完成III期临床试验并获批上市进入临床使用，国外有卡博替尼正在进行III期临床试验。阿昔替尼在卡博替尼之前完成了这项II/III期临床试验，虽然从主要终点PFS上没能实现TKI+SSA 1+1大于1的效果，但是从次要终点ORR上看TKI+SSA实现了 1+1大于1的效果，其中的主要贡献即来自于阿昔替尼。

这是PTTR治疗分化好的高级别神经内分泌肿瘤的一个小样本回顾性研究。¹⁷⁷Lu-DOTATATE PRRT已经被批准用于治疗分化好的生长抑素受体阳性表达的G1/G2级NET。但是其对分化好的高级别神经内分泌肿瘤的疗效尚缺乏临床数据。这个摘要回顾性分析了MSKCC共19例分化好的高级别神经内分泌肿瘤接受¹⁷⁷Lu-DOTATATE PRRT治疗的效果。原发灶分别位于胰腺、小肠、直肠、肺，平均Ki-67指数为34.8%（范围为22-56%）。所有肿瘤病灶都检测到生长抑素受体阳性表达。平均前线治疗（系统治疗或者针对肝转移的治疗）数目为4。结果：共13例患者（68%）完成了所有四次PRRT治疗。16例（84%）患者获得了影像学评估。总体疾病控制率达到69%，其中10/16（63%）达到PR， 1/16（6%）达到SD，5/16（31%）达到PD。中位PFS时间11.1个月。主要治疗相关的毒性反应为骨髓毒性。

点评：G3 NET是临床治疗的一个难点，卡替方案化疗通常会作为这类肿瘤的一线治疗选择，但卡替进展之后治疗选择比较困难。SSA、TKI类和mTOR抑制剂两大类靶向药物对G3 NET的疗效均不尽人意。这类肿瘤对EP方案化疗反应也比较差。MSKCC这个小样本PRRT治疗G3 NET的回顾性研究，似乎为SSTR阳性表达的G3 NET治疗带来了一线曙光。

今年ASCO-GI这篇摘要，是伊匹木单抗+纳武利尤单抗治疗高级别神经内分泌肿瘤的真实世界研究。共纳入34例高级别神经内分泌肿瘤，其中NEC共27例（79.4%），NET共7 例（20.6%）。原发部位包括了胰腺和非胰腺。平均接受前线治疗为2线。结果：ORR为 14.7% ，DCR为41.2%. 中位 PFS仅有 1个月，从治疗开始计算的中位OS 仅为 5个月，从诊断时开始计算的中位OS为14个月。

点评：2020年发表的SWOG DART S1609是第一个双免疫检查点联合治疗神经内分泌肿瘤的II期临床研究，共纳入32例非胰腺神经内分泌肿瘤病例，经过至少一线治疗后使用CTLA-4抑制剂伊匹木单抗联合PD-1抑制剂纳武利尤单抗治疗，结果总ORR为25%，其中高级别NEC的ORR高达44%，而低到中级别NET的ORR为0；中位PFS 4个月，中位OS 11个月。鉴于神经内分泌癌的极度恶性以及对现有治疗方案极差的效果，这个研究一发表即被2020年NCCN 神经内分泌肿瘤指南引用，作为2B类证据推荐伊匹木单抗+纳武利尤单抗用于化疗后进展的肺外非胰腺分化差神经内分泌癌。今年ASCO-GI这个真实世界研究的疗效从数据上看并没有SWOG DART S1609那么好，可能因为在真实世界研究里纳入的病例经过的前线治疗更多，作为高级别神经内分泌肿瘤，特别是神经内分泌癌，2线治疗之后生存期已经非常短，双免治疗获得的疗效也就极为有限了。

今年ASCO-GI这篇研究摘要通过对美国SEER数据库1975-2017年45896例神经内分泌肿瘤数据的分析，发现高达28.8%的神经内分泌肿瘤患者会先后合并其他原发恶性肿瘤。其中10.4%病例是先确诊NET，后来发生第二种恶性肿瘤；18.4%病例是先确诊其他原发性恶性肿瘤后来再发生NET。

点评：在我的临床工作中，已经发现越来越多的神经内分泌肿瘤合并其他原发性肿瘤，例如胰腺神经内分泌肿瘤合并肺癌；淋巴瘤合并胰腺神经内分泌肿瘤；结肠腺癌合并直肠神经内分泌肿瘤；胰腺神经内分泌肿瘤合并卵巢癌等等。这个研究结果提醒我们要重视对神经内分泌肿瘤患者是否合并其他原发恶性肿瘤的筛查，不要轻易用一元论来解释所有神经内分泌肿瘤。