成人弥漫性胶质瘤相关癫痫的诊疗

一、发病机制
胶质瘤相关癫痫（Glioma-relatedepilepsy）是继发于胶质瘤的症状性癫痫，其GRE在胶质瘤中普遍发生，其发作难以预测，且与胶质瘤的复发或进展密切相关，因此给患者及家属带来沉重的经济和心理负担。目前对GRE的常规治疗（包括抗癫痫药物治疗和抗肿瘤治疗）的疗效差强人意，约20%~40%患者的癫痫无法得到有效控制。2019年中国专家编写的《成人弥漫性胶质瘤相关癫痫临床诊疗指南》是国际首个胶质瘤相关癫痫诊疗指南，对GRE临床诊疗起到了重要的指导意义。
GRE的发病机制与肿瘤解剖部位、组织学特点、肿瘤微环境及特定的分子遗传学改变相关。低级别胶质瘤（LGG）是高度致痫肿瘤，约65%~90%的患者首发症状为癫痫。存在IDH1突变、年轻（小于38岁）及大脑皮质受累的 LGG患者易出现术前GRE。高级别胶质瘤（HGG）患者的癫痫发生率约为40%~64%。在术前GRE发作的HGG患者中，有70%术后癫痫无发作，手术全切有利于控制癫痫发作。HGG患者术后GRE的发作与肿瘤复发或进展密切相关。值得注意的是，无论是LGG或HGG，术前GRE发作的患者总生存期较长。

二、诊断流程
GRE的诊断应包括对胶质瘤和癫痫的诊断，以及胶质瘤与癫痫的相关性诊断。胶质瘤的诊断需定位诊断和病理诊断。定位诊断主要通过MRI检查，包括常规的T1WI、T2WI、增强T1WI、弥散张量成像DWI、灌注成像PWI及FLAIR成像。如肿瘤累及大脑皮质，可采用功能区弥散加权成像DTI和功能磁共振成像fMRI定位皮质功能区。磁共振波谱成像MRS及PET-CT也是定位诊断的辅助手段。胶质瘤的病理诊断应包括分子病理诊断，特别是LGG的IDH1突变情况。

20210122160743.png
图-1：胶质瘤相关癫痫的诊断流程

（引用自王磊等《成人弥漫性胶质瘤相关癫痫临床诊疗指南》解读，中华神经外科杂志）
对胶质瘤患者，应关注癫痫病史及癫痫发作的临床表现。对确诊或怀疑癫痫发作的患者应行2小时视频脑电图（EEG）检查（包括非快速眼动睡眠I-II期脑电图），并根据ILAE指南（2017）对癫痫发作类型进行分类。当临床表现及发作间期癫痫样放电与肿瘤的定位诊断矛盾时，亦需进行EEG检查。

三、GRE的治疗
1、抗癫痫药物

GRE患者抗癫痫药物（AEDs）的应用原则为：明确首次癫痫发作立即开始治疗；根据发作类型选择药物；足量、足疗程、个体化治疗；避免应用肝药酶诱导剂。

推荐采用剂型全、对其他药物血药浓度影响较小的药物左乙拉西坦（Lev）和丙戊酸钠（VPA）用于GRE患者的单药治疗。当单药难以控制癫痫时，可联合应用上述药物。另外，拉考沙胺（Lacosamide）对耐药或不能耐受上述药物的GRE患者有较好的疗效，且副作用较小。

目前，AEDs被广泛应用于脑肿瘤术后的患者。术前存在GRE的患者，术后早期需用AEDs。而术前无GRE的患者存在以下高危因素时需预防性应用AEDs：①额叶或颞叶胶质瘤；②术中置入缓释化疗药物；③肿瘤累及皮质或术中皮质损伤严重；④病理类型为少突胶质细胞瘤；⑤复发或进展性高级别胶质瘤；⑥手术时间＞4h，或预计术后出现明显的脑水肿或脑缺血。

因癫痫发作与肿瘤进展及抗肿瘤治疗密切相关，胶质瘤患者如何停用AEDs是一个复杂的问题。主要考虑的因素有术前有无癫痫发作及特点、手术切除程度、术后有无癫痫发作及特点，另需考虑药物副作用、患者经济状况及心理社会因素。其原则如下：①对于术前和术后没有癫痫发作的患者，在术后2周停用AEDs；②术前无GRE，术后早期单次发作的患者，术后3个月停用AEDs；③术前无GRE，术后反复发作的患者，在癫痫无发作后1年以上停用AEDs；④术前有GRE，癫痫发作史小于6个月且肿瘤完全切除时，术后癫痫无发作1年以上可停用AEDs；⑤对于癫痫病史长、肿瘤切除不完全、脑电图有远处癫痫样放电、术前耐药或局灶性癫痫发作但无意识丧失的患者，术后2年无癫痫发作可停用AEDs。⑥GBM患者或肿瘤未全切或术后出现难治性癫痫发作的HGG患者不建议停药。

2、手术治疗

目前胶质瘤患者行手术的主要目的是控制肿瘤而非癫痫，但学术界已经意识到控制癫痫发作对胶质瘤患者的重要性。最大范围安全切除能更好地控制术后癫痫发作。术中全切肿瘤相较于次全切除能达到更好的效果，而切除范围超过FLAIR像显示的肿瘤范围——即“超全切除”在控制癫痫方面效果更好。胶质瘤患者癫痫复发或加重与肿瘤密切相关。在术后长期无癫痫发作的患者中，再次出现癫痫发作可能代表肿瘤复发。若癫痫发作频繁，可行二次手术治疗。如果术后癫痫发作但无肿瘤复发证据，应以难治性癫痫进行治疗，当患者生活质量明显下降时可考虑手术控制癫痫。

20210122160804.png
图2：术前有GRE患者和无GRE患者术后预防性应用AEDs及药物减量流程
（引用自王磊等《成人弥漫性胶质瘤相关癫痫临床诊疗指南》解读，中华神经外科杂志）

3、术中癫痫及术后早期癫痫发作

对于功能区胶质瘤，常采用唤醒手术结合术中直接皮质电刺激技术以实现最大范围安全切除，但上述技术存在诱发癫痫的风险。唤醒手术术中癫痫发作多为局灶性发作，好发于年轻、术前GRE病史、额叶受累及IDH1突变的患者。当术中癫痫发作或可疑发作时，应立即停止刺激，采用冰林格液或生理盐水冲洗。对高危患者应预防性应用Lev和VPA。

术后早期癫痫发作时，应在发作终止后及时排查头部CT（或MRI）、血生化、尿常规及血糖检查，排除颅内出血（或缺血）、电解质紊乱、心脏事件、低血糖等引起的发作。如条件允许，应行2小时脑电图检测，观察异常放电与脑水肿或残余肿瘤的关系。若患者未接受预防性AEDs，应采用单药治疗。若患者术后已接受AEDs治疗，则无需改变治疗方案，根据后续癫痫发作情况调整用药。

4、放化疗对癫痫的影响

胶质瘤的放化疗方案不受GRE的影响，且放疗可减少GRE的发作。有研究显示，在放疗开始前发作史较长的患者经放疗后癫痫控制较好。化疗也可控制癫痫发作。但应注意AEDs对化疗药物的影响。

参考资料：
1. Shuli Liang et al.Clinical practice guidelines for the diagnosis and treatment of adult diffuseglioma‐related epilepsy. Cancer Medicine. 2019;8:4527–4535.
2. 王磊. 樊星. 梁树立. 《成人弥漫性胶质瘤相关癫痫临床诊疗指南》解读. 中华神经外科杂志, 2019年10月第35卷第10期.