辛伐他汀对肿瘤作用的研究进展

辛伐他汀是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，临床广泛用于心血管疾病的防治。目前，研究发现辛伐他汀能够对多种肿瘤发挥作用，其对肝癌、胰腺癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、骨肉瘤、肾癌、膀胱癌等均有显著抑制作用，但对皮肤癌、前列腺癌等的作用仍存争议。

而辛伐他汀作为临床上广泛使用的药物，更加亟需明确其在肿瘤中的作用机制。

肝癌
肝癌是世界上第六大最常见的恶性肿瘤，是世界上最常见的肿瘤相关性死亡疾病之一[1]。手术切除是肝癌首选治疗方式，但晚期或多发型肝癌患者手术切除预后不良。有研究报道，辛伐他汀对肝癌细胞凋亡具有显著的促进作用[2]。有体外实验证实，辛伐他汀能抑制核转录因子-κB（NF-κB）和蛋白激酶B（Akt）通路并且能激活半胱天冬酶级联反应，诱导肝癌细胞凋亡，从而发挥抗肿瘤作用[3]。

Wang等[4]进一步研究证实，辛伐他汀可通过激活腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）通路上调P21蛋白表达，抑制信号传导及转录激活因子-3（signal transducer and activator of transcription 3, STAT3）-S期激酶相关蛋白2（SKP2）通路并上调细胞周期负性调控因子P27蛋白的表达，使肝癌细胞周期停滞于G0-G1期。此外，ROCK（Rho激酶）在肝癌发生中占据重要地位[5]，而辛伐他汀可以抑制ROCK激活及表达，进而抑制肝癌细胞生长及黏附能力。最新研究发现，辛伐他汀相比其他他汀类药物（阿托伐他汀、普伐他汀）能更好地抑制肝癌细胞的增殖及生长[6]。

胰腺癌
目前，胰腺癌唯一有效治疗手段是外科手术，但即使及时切除，复发率仍很高，术后行辅助化疗的情况下，患者中位生存期为24-25个月，因此研发胰腺癌有效的治疗药物十分迫切[7]。据Gbelcová等[8]报道，辛伐他汀不仅能显著影响细胞增殖基因的表达和信号传导，还能使细胞内脂滴积累增多，而这可能是辛伐他汀抗恶性肿瘤细胞增殖的重要方式。此外，他们还发现在胰腺癌中致癌基因Kras突变率达90%，而辛伐他汀可以抑制Ras蛋白的表达，这也显示辛伐他汀对胰腺癌有治疗潜能。对2 142例胰腺导管腺癌患者进行回顾性分析发现，辛伐他汀可以降低胰腺癌患者病死率[9]。

结肠癌
据统计，全球每年超过94万人被诊断为结直肠癌，超过50万人死于该病[10]。目前，有越来越多的证据支持辛伐他汀对结肠癌具有良好的治疗效果。有研究报道，辛伐他汀通过激活促凋亡因子来诱导人结肠癌细胞的凋亡[11]。Chang等[12]证实辛伐他汀可通过激活p38MAPK-p53-生存素（survivin）瀑式反应导致结肠癌细胞死亡。辛伐他汀在肿瘤的耐药性方面也起到积极作用。

Jang等[13]发现辛伐他汀和伊立替康联合应用能增强抗癌疗效，并减弱了结肠癌患者对伊立替康的耐药性。致癌基因c35可促进肿瘤细胞增殖和转移，而辛伐他汀可通过抑制c35基因表达，发挥抑癌作用[14]。一项最新研究结果显示，吸烟和炎症等因素所致的慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）可能是结肠癌的危险因素，研究者对中国台湾地区2001至2012年间被诊断为COPD的患者进行统计分析发现，辛伐他汀能剂量依赖性地降低COPD患者患结肠癌的风险[15]。

肺癌
烟草已被证实可以刺激肺癌细胞NF-κB和Akt表达，能促进肺癌细胞扩增和存活，并诱导其产生耐药，而辛伐他汀能抑制NF-κB的活性，抑制肺癌细胞生长及存活，改善肺癌患者的预后[16]；辛伐他汀还可以通过抑制Akt和survivin的表达，进而诱导肺癌细胞的凋亡[17]。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗非小细胞肺癌的疗效已得到认可，但是随着病情发展，患者的EGFR-TKI获得性耐药几乎不可避免。

Hwang等[18]发现survivin在非小细胞肺癌细胞凋亡过程中发挥关键作用，而辛伐他汀能够通过Akt/β-catenin信号途径下调survivin来诱导细胞凋亡，并能改善EGFR-TKI的耐药反应。此外survivin小干扰RNA（siRNA）还能增强辛伐他汀诱导肺癌细胞凋亡的能力[17]。有研究对中国台湾地区COPD患者服用他汀类药物与肺癌风险进行相关性分析发现，COPD患者服用辛伐他汀显著降低了患肺癌的风险[19]。众多研究显示辛伐他汀有望成为肺癌患者的临床保护性药物。

乳腺癌
在雌激素受体阳性乳腺癌患者治疗过程中有1/3的患者会复发，最新一项研究显示，辛伐他汀能通过抑制雌激素拮抗剂耐受的乳腺癌细胞微染色体保护蛋白7（mini染色体 maintenance protein 7,MCM7）与成视网膜母细胞瘤蛋白（retinoblastoma protein，RB）表达，并上调DNA损伤修复蛋白γH2AX表达，导致肿瘤细胞DNA损伤，进而使雌激素拮抗剂耐受的乳腺癌细胞生长受抑并凋亡[20]。此外，衰老相关分泌表型可激活丝裂原活化蛋白激酶（MEK）/细胞外调节蛋白激酶1/2（extracellular-signal regulated protein kinase 1/2,ERK1/2）信号通路并促进乳腺癌细胞增殖，而辛伐他汀可抑制Rac1、Cdc42激活来抑制衰老相关分泌表型的促癌作用，辛伐他汀还可消除衰老相关分泌表型导致的乳腺癌雌激素抵抗效应[21]。

三阴性乳腺癌占所有乳腺癌的15%-20%，有研究显示他汀类药物通过磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase,PI3K）和MAPK通路上调三阴性乳腺癌耐药性分子标志物dusp4表达来抑制原癌基因ets-1过表达，从而抑制乳腺癌细胞生长，结果显示他汀类药物对三阴性乳腺癌耐药患者有积极的治疗作用[22]。对围手术期患者调查发现，高剂量（80 mg/d）治疗组比低剂量（20 mg/d）治疗组更能抑制乳腺癌细胞的增殖活性，且辛伐他汀有降低乳腺癌复发的潜力[23]。Wang等[24]进行的临床和体外实验均证实辛伐他汀可通过抑制PI3K/Akt/mTOR和MAPK/ERK信号通路诱导乳腺癌细胞凋亡。此外，辛伐他汀还对乳腺癌的转移发挥作用，由于骨和破骨细胞激活可以给转移的肿瘤细胞提供丰富的养料，所以乳腺癌骨转移患者占乳腺癌转移患者的80%，Chowdhury等[25]研究发现辛伐他汀可通过两个方面来抑制骨转移的发生、发展，一方面是抑制乳腺癌诱发破骨细胞生长的相关基因表达；另一方面是减少体内关键破骨细胞生长因子CSF-1、RANKL的表达。目前，辛伐他汀对乳腺癌的治疗作用已被越来越多的研究所证实。

肾癌、膀胱癌
肾癌与膀胱癌均是常见的泌尿系统肿瘤，严重影响患者的生命质量及身心健康。有学者研究报道无高血压病史的妇女使用他汀类药物可以降低患肾细胞癌的风险[26]。Fang等[27]经实验证实，辛伐他汀能通过抑制Akt/mTOR、ERK、Janus蛋白酪氨酸激酶2（JAK2）/STAT3信号通路发挥抗肾癌作用。最新研究显示膀胱癌与经过过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）信号通路的脂肪酸代谢密切相关，辛伐他汀并不会直接导致膀胱癌细胞凋亡，但是可以时间及剂量依赖性地激活PPARγ通路，减少膀胱癌细胞增殖，进而发挥抗肿瘤作用[28]。

前列腺癌
前列腺癌是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤，前列腺癌的发病率为25.3/10.0万，在男性恶性肿瘤中位居第二位[29]。去势难治性前列腺癌给前列腺癌的治疗带来极大的挑战。而辛伐他汀可以抑制去势难治性前列腺癌细胞活性，并且可以显著降低细胞胆固醇及前列腺特异性抗原（PSA）水平[30]。有研究对两种雄激素敏感的前列腺癌细胞株LNCaP和VCaP进行实验发现，辛伐他汀可以减少雄激素受体或抑制雄激素转录激活的下游通路，发挥抗肿瘤作用[31]。一项最新研究结果显示，与正常前列腺上皮细胞相比，前列腺癌细胞LNCaP更易受辛伐他汀的破坏[32]。传统治疗策略对前列腺癌骨转移疗效较差，而辛伐他汀对前列腺癌细胞的侵袭、转移具有明显的抑制作用。

Xie等[33]研究发现辛伐他汀与转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1,TGF-β1）共同作用于前列腺癌细胞，与TGF-β1单独作用相比，肿瘤中钙黏蛋白-E表达显著增加，神经-钙黏素和波形蛋白表达显著减少，说明辛伐他汀可以阻滞TGF-β1介导的上皮间质转化，进一步研究发现辛伐他汀通过抑制p38 MAPK信号通路对TGF-β1介导的上皮间质转化发挥抑制作用。但是，近期一项Meta分析显示他汀类药物对前列腺癌的发生风险无影响，这一现象值得进一步探讨[34]。

皮肤癌
皮肤癌包括基底细胞癌、鳞状细胞癌、黑色素瘤3种病理类型，随着环境污染及人们生活方式的变化，皮肤癌的发病率逐年上升。辛伐他汀对皮肤癌的治疗作用也日益被重视。有研究对丹麦5年间非黑色素瘤皮肤癌患者调查发现，他汀类药物的使用与非黑色素瘤皮肤癌发病风险并无明显相关性[35]。而对11 555例非黑色素瘤皮肤癌患者进行长达10.5年的随访调查发现，他汀类药物特别是服用亲脂性他汀药物与患癌风险增加相关[36]。目前无确切证据说明辛伐他汀是否具有防治皮肤癌的作用，其与皮肤癌发生、发展的相关性值得深入探讨。

结语
国内外众多研究发现辛伐他汀对多种类型的肿瘤均有积极作用，在抑制肿瘤的生长、侵袭、转移、改善肿瘤化疗药物的耐药反应等方面发挥重要作用，辛伐他汀已成为国内外肿瘤防治研究的新热点。因此，深入探讨辛伐他汀发挥抗肿瘤作用的分子机制能为肿瘤的靶向治疗提供新思路。

本文作者：张斌 史冬梅 乔森
本文来源：《国际肿瘤学杂志,》2018年，第5期第45卷，第300-303页.