DARPin一类候选新药：VEGF/HGF抑制剂MP0250首次人体实体瘤应用

DARPin药物平台能够通过构建多种靶结合表面的人类蛋白质模块产生多样化、疗效良好、多功能的候选药物，被视为极具潜力的生物医药产品管道引擎。DARPin的建立对传统单克隆抗体的生产实现了革命性的超越，扩大了生物制剂的医疗用途，亦促使了DARPin候选药物的诞生。近期，发表在Journal of Clinical Oncology上一篇名为First-in-Human Phase I Study of MP0250, a First-in-Class DARPin Drug Candidate Targeting VEGF and HGF, in Patients With Advanced Solid Tumors的文章，公布了DARPin候选药物VEGF/HGF抑制剂MP0250首次人体研究的结果，通过Ⅰ期临床试验探索了MP0250的安全性，耐受性和药代动力学，并为Ⅱ期临床提供了给药剂量参考。【肿瘤资讯】紧追前沿进展，为您解读MP0250作用机制与此项I期临床研究结果。

研究背景
DARPin分子是一类体量小，具有高度特异性的结合蛋白，易于以多特异性形式组装。与传统的单克隆抗体或其他可用的蛋白质疗法相比，DARPin候选药物不仅具有差异化的生物活性，还具有理想的治疗特性，包括非常低的免疫原性潜能，可与抗体媲美，且无靶外效应；另外，DARPin候选药物能够包括多个设计的锚蛋白重复结合域，可靶向多达6个甚至更多的靶点，具有更广泛的潜能，或可开辟多特异性和多功能性的额外维度。

作为一种快速且具有高成本效益的发现引擎，DARPin平台技术可生产具有理想的开发特性和高生产量的候选药物，并能够扩展传统蛋白质和抗体方法的应用范围。DARPin平台的药物开发主要基于这些锚定的蛋白结构域，通过DARPin平台产生的多样化、行为良好、多功能的候选药物，大小通常只有完整抗体的十分之一，具有恒定的框架和随机的靶结合表面。此前开发的DARPin分子已在临床研究中被证实具备良好的安全性。

一类新药MP0250也是DARPin候选药物其中之一，该新药是一种首创的三特异性分子，能够同时靶向内皮生长因子（VEGF）和肝细胞生长因子（HGF）通路，并与人血清白蛋白（HSA）结合，提高血浆半衰期。EGF和HGF逃逸途径被认为与MM末线治疗失败密切相关，通过特异地阻断VEGF和HGF逃逸途径，MP0250能够恢复多种标准治疗方案在多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）中的临床敏感性；因此，MP0250已于近期获FDA授予治疗MM的孤儿药资格。为了探索MP0250治疗实体瘤的可能性，研究者针对MP0250开展了一项多中心，开放标签，重复剂量的Ⅰ期临床试验，这是MP0250首次用于人体，旨在评估MP0250治疗晚期实体肿瘤的安全性、耐受性和药代动力学，并为Ⅱ期临床提供用药剂量参考。

研究方法
研究共纳入45例晚期实体瘤患者，所涉癌种包括：结直肠癌、卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌（NSCLC）、头颈部肿瘤、透明细胞肾癌、梭形细胞肉瘤等。患者中位年龄为63（20~78），男性19例（42%），女性26例（58%）。

在剂量增加试验的部分，受试者分别接受5种不同的剂量水平（0.5 mg/kg，1.5 mg/kg，4 mg/kg，8 mg/kg以及12 mg/kg）的给药，每2周进行一次持续3小时的静注，以确定最大耐受剂量（maximum tolerated dose，MTD）。MTD被定义为超过33%的患者出现剂量限制毒性（dose limiting toxicities，DLTs）时的给药剂量。

确定最大耐受剂量MTD后，纳入剂量扩展研究的另外两组患者分别接受两周一次、每次8 mg/kg（13例患者）或三周一次、每次12 mg/kg（8例患者）的MP0250持续1小时的输注治疗，以评估治疗的安全性、耐受性以及MP0250的药代动力学。

研究结果
所有入组患者中最常见的癌种是结直肠癌（31%）和卵巢癌（13%），12例（27%）患者既往接受过抗VEGF治疗。24例患者被纳入剂量增加研究部分，21例患者被纳入拓展研究部分。

在剂量递增阶段，共有4名患者出现DLT。在两个较低剂量组（0.5 mg/kg和1.5 mg/kg）中均没有观察到DLT；在第3组（4 mg/kg）中出现1例DLT，该组扩大到6例患者后未见额外DLT；在较高剂量队列（8 mg/kg）中，前三名接受治疗的患者未报告DLT，而后入组的3名患者有1名出现了3次DLT；在最高剂量组（12 mg/kg），3名患者中有1名经历了2次DLT，在第2例患者出现DLT后，其余患者的剂量减少到8 mg/kg。在剂量扩展阶段，21例患者中有2例发生DLT。

安全性方面，超过10%的患者报告治疗相关副反应（AEs）。最常见的AEs是高血压（69%），蛋白尿（51%），腹泻和恶心（均为36%）。24%的患者出现低白蛋白血症。蛋白尿发生于8 mg/kg MP0250每2周一次剂量组，而高血压在所有受试剂量水平均有报告。大多数AEs为1级或2级，分别有16例（36%）和3例（7%）患者报告了3级的高血压和蛋白尿。高血压的中位发生时间为第21天，蛋白尿的中位发生时间为第62天。11例患者（24%）出现严重不良反应；10名患者在本研究的治疗阶段死亡，其中9人死于疾病进展，一例既往存在心血管相关危险因素的患者死于心脏衰竭。14例患者（31%）因AEs而中止治疗，最常见的导致停药的不良事件是肾病综合征（4例，9%）、恶性肿瘤进展（2例，4%）和蛋白尿（2例，4%）。

药代动力学方面，所有患者在整个给药期间的暴露均与剂量成正比。MP0250在0.5 ~ 12 mg/kg的剂量范围内，其清除率、分布体积和半衰期的估计数基本一致。MP0250的半衰期约为2周；在2周1次和3周1次的多次给药方案后，MP0250能够积累并在大约6周后建立稳态；男性和女性之间的结果没有差异。

至于疗效，在40名可评估疗效的患者中，1名患者（3%）存在未证实的部分疗效（uPR），24名患者（60%）疾病稳定（SD），15名患者（38%）疾病进展。存在uPR的患者患有肛门癌并伴有肺转移，在进入试验前已经接受过两种化疗方案。无进展生存期（PFS）的分析结果显示，总体中位PFS为15.1周。在39名接受剂量后肿瘤最长直径总和评估的患者中，14名（36%）患者实现了一定程度的肿瘤缩小。

研究结论
在这项首次的人体研究中，MP0250的主要副作用是高血压和蛋白尿，这两种副作用都是VEGF靶向药物的特征。本次研究证明，这两种副作用都与剂量有关，这也表明随着剂量的增加，VEGF信号的抑制增加。虽然有近三分之一的患者报告3级高血压，但这种AE通常是可控的，且不受治疗限制。至于蛋白尿，则需要在未来的MP0250临床试验中密切监测，且对于某些可能需要中断剂量的情况，也应该纳入试验设计的考虑。MP0250的药代动力学显示暴露剂量成比例增加，血清半衰期约2周。总的来说清除率较低，其积累和代谢水平与其他治疗性抗体报告的值相似。

尽管本研究纳入患者大多已接受过预处理，存在既往治疗方案无效或耐药，但MP0250依然显示出了一定的单药活性。超过半数患者病情稳定，最长持续72周，有望投入进一步研究。MP0250的推荐剂量同样有待更加深入的探索，也可以考虑与其他药物联合测试，以确定VEGF/HGF抑制剂能否作为传统治疗耐药患者的潜在疗法。另外，联合方案相关的研究中使用的MP0250剂量可能会低于推荐的单药II期剂量，特别是与其他可能有肾脏毒性的治疗方法一起使用时，这些都需要在后续研究中格外注意。

总之，MP0250作为一线DARPin候选药物，在晚期实体瘤人群中耐药性良好，药代动力学适宜，可进一步评估其与其他抗癌药物联合使用的效果。

参考文献
Baird RD,Linossi C,Middleton M, et al. First-in-Human Phase I Study of MP0250, a First-in-Class DARPin Drug Candidate Targeting VEGF and HGF, in Patients With Advanced Solid Tumors.[J] .J Clin Oncol, 2020, undefined: JCO2000596.