EGFR突变晚期NSCLC治疗进展

EGFR经典突变

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分子流行病学特点

EGFR通路是目前研究最多的一条通路，IGNITE研究探索了在亚太地区 EGFR突变的分子流行病学特点。研究发现，腺癌患者EGFR的突变率是49.5%，非腺癌是14.1%；而高于高加索人群中，腺癌突变率仅为18%，非腺癌的突变率只有3.7%。这一数据和PIONEER研究基本相似，在这一研究当中，中国人群EGFR突变率为50.2%。

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单药EGFR-TKI：三代同堂

2.1 一代EGFR-TKI

在携带EGFR突变的患者中，接受一代TKI类药物的效果如何？IPASS研究比较了吉非替尼和化疗在晚期非小细胞肺癌患当中的疗效及安全性，基于ISEL研究的亚组分析结果，该研究主要入组了亚裔、不吸烟的腺癌患者。结果发现，EGFR突变阳性的患者接受吉非替尼治疗远远优于化疗，而EGFR突变阴性的患者，化疗的效果优于TKI类药物的治疗。这项研究显示，EGFR19del和21L858R是预测一代TKI疗效的标志物，由此开启了肺癌的精准治疗时代。随后，IPASS研究更新后的数据显示，患者的中位总生存期（OS）达到了21.6个月，代表了晚期非小细胞肺癌的第一个突破。

随后包括 NEJ-002研究、OPTIMAL研究、CONVINCE等8项前瞻性大型临床研究奠定了EGFR-TKI类药物一线治疗携带敏感突变患者的疗效，并带来了厄洛替尼和埃克替尼等治疗选择。这部分患者的中位无进展生存期（PFS）均在10个月左右，中位OS约为25个月。

虽然EGFR-TKI的疗效优于化疗，但患者仍然可以因为耐药而导致治疗失败，所以探索耐药机制是克服耐药的前提。研究显示，T790M突变是最常见的耐药机制，占比为50%~60%。除此以外，MET扩增、小细胞肺癌转化以及HER-2突变等也参与到了EGFR-TKI的耐药。针对T790M突变，目前已经研发出来了多款三代EGFR-TKI类药物。

奥希替尼是第一款被批准上市的针对该突变的靶向治疗药物。AURA-3研究发现，对于这部分患者，使用奥希替尼治疗的PFS为10.1个月，优于化疗的4.4个月，奥希替尼可以将疾病进展风险降低70%，基于该研究结果，目前，奥希替尼是治疗继发性T790M突变阳性患者的标准手段。该研究的OS的数据于去年ESMO-Asian上公布，更新后的数据显示，两组之间的OS均在25个月左右。

2.2 二代EGFR-TKI

除了一代药物之外，目前还有两款上市的二代药物——阿法替尼和达克替尼。研究发现，阿法替尼一线治疗携带EGFR敏感突变的患者，其中位PFS为11个月，相较于一代TKI的10.9个月，差异有统计学意义，但是这种PFS的获益并没有转化成为OS的获益，两条生存曲线基本上紧密交织在一起，而且0.1个月的PFS提高，在临床上备受争议；ARCHER-1050研究头对头比较了达可替尼和一代EGFR-TKI的疗效，二代药物和一代药物的PFS分别为14.7个月和9.2个月，更新后的数据显示，达可替尼组的中为OS为34.1个月，同样优于吉非替尼组的26.8个月。

2.3 三代EGFR-TKI

奥希替尼除了可以后线治疗T790M突变阳性的患者以外，一线治疗携带敏感突变的患者效果同样优秀。FLAURA研究发现，奥希替尼一线治疗携带19del或21L858R突变的患者，中位PFS为18.9个月，优于一代TKI的10.2个月。去年ESMO年会公布的数据显示，两组的中位OS分别为38.6个月和31.8个月。基于FLAURA和AURA-3的亚组分析发现，奥希替尼具有非常良好的入颅脑的效果。在FLAURA研究中，接受奥希替尼治疗后，患者颅内进展风险降低接近50%。

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EGFR-TKI的联合治疗

为了进一步提高疗效，在一代TKI治疗的基础上，进一步联合化疗以及血管靶向治疗是常见的治疗策略。联合化疗又包括了联合单药化疗及联合双药化疗，JIMT研究和NEJ009研究是相应的代表性研究。

3.1 联合化疗

JMIT研究探索了在标准EGFR-TKI治疗基础上，进一步联合单药培美曲塞是不是能给患者带来获益，结果发现，联合培美曲塞可以由单药TKI的10.9个月延长到15.8个月，疾病进展风险降低接近40%；NEJ009研究探索的是在标准EGFR-TKI治疗的基础上，进一步联合培美曲塞和卡铂双药化疗的疗效以及安全性，PFS可以由单药的11.7个月延长至20.9个月，接近翻了一倍。来自我国的一项单中心、前瞻性研究同样发现，对于EGFR敏感突变的患者，单药化疗、单药TKI及两者联合的ORR分别为32.5%、65.9%和82.5%，三组的PFS分别为5.7个月、11.9个月和17.5个月，因此，化疗联合靶向实现了短期及长期疗效的增加。

2019年JCO杂志上公布了NEJ009研究的OS的数据，更新后的数据显示，化疗联合靶向治疗的OS达到了50.9个月，远远优于靶向单药的38.8个月，这也是目前在EGFR条通路所获得的最漂亮的数据。虽然联合化疗带来了疗效的提高，但同时，患者3度及以上不良反应发生率同样也会明显的增加。患者严重不良反应发生率由30%左右提高到65%左右，即疗效提高了接近一倍，但严重不良反应发生率同样也提高一倍。

3.2 联合联靶向治疗

除了联合化疗以外，联合血管靶向同样有所探索。该领域首个研究是来自于JO25567研究，这是一项II期临床研究，探索的是在厄洛替尼治疗的基础上进一步联合贝伐单抗能不能给患者带来获益。初步数据显示，两组的中位PFS分别为16.4个月和9.8个月。但是，2018年ASCO年会上公布的最终OS数据显示，联合贝伐单抗所带来的巨大PFS的获益并没有转化为OS的获益，两组的OS分别是47个月和47.4个月。安全性方面，联合血管靶向治疗同样将3度及以上不良反应发生率同样提高了接近一倍。而另一项研究——NEJ-026研究则在更大的样本含量上进行了一个相似的研究，首次数据分析时，厄洛替尼单药为13.3个月，而双药联合为16.9个月，疾病进展风险降低40%。但是，从今年ASCO公布的数据显示，NEJ-026究所带来的PFS的获益同样没有转化成为OS的获益。

除了贝伐单抗以外，另外一款单克隆抗体类药物——雷莫芦单抗联合TKI类药物同样有所探索。研究结果显示，雷莫芦单抗联合厄洛替尼可以由单药的12.4个月延长至19.4个月，基于这一研究结果，FDA已经批准了这一治疗策略，并且也获得了NCCN指南的推荐。

# 小结：
目前，针对EGFR经典突变（19del或21L858R）的患者，一代单药、二代单药、三代单药，一代联合单药或双药化疗以及联合血管靶向等治疗策略均有充分的循证医学证据，所以如何优化患者的诊疗策略是将来的研究的方向之一。

EGFR非经典突变的治疗进展

在EGFR通路，约85%的患者是携带经典突变，还有一部分患者携带非经典突变（18G719X、21L861Q等），那么关于这部分患者的分子流行病学特点以及TKI类药物的疗效如何呢？

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非经典突变的分子流行病学特点

在IGNITE研究当中，亚太地区患者非经典突变约占整个EGFR突变谱的10.9%，而LUX-Lung系列前瞻性的研究进行荟萃分析时，在纳入600例患者之后，发现约12%的患者是携带EGFR非经典突变。既往有中国学者借助真实世界中的数据，分析了接近6000例患者EGFR的突变数据，发现EGFR非经典突变约占突变谱的10%左右，这一结果与前瞻性研究的数据相似。既往研究发现，在高加索人群当中，大约也有10%的患者携带EGFR非经典突变，这提示：在EGFR经典突变中，虽然亚洲人和高加索人的突变频率存在差异，但是在非经典突变中，两者之间并不存在有太大的差别。

当然，上述研究绝大多数均是基于PCR技术进行检测，而基于该技术只能发现特定的突变而不能发现新的突变，因此，基于NGS的检测技术有可能会发现更多的非经典突变类型。2018年ASCO年会，有学者报道了基于NGS技术检测非经典突变，发现这一比例可以达到23%。

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一代EGFR-TKI的疗效

对于这部分患者，一代TKI类药物效果如何呢？由于这类突变相对来说比较少见，所以绝大多数的研究数据来源于回顾性研究。来自上海市胸科医院的一项研究发现，对于携带18G719X突变的患者，接受一代TKI的ORR和DCR分别是42.9%和78.6%，中位PFS约为6个月；携带21L861Q突变的患者，接受一代TKI类药物治疗后的ORR和DCR分别是46.7%和80%，中位PFS为8.9个月。携带非经典突变的患者，接受或不接受TKI治疗的中位OS分别为18.9个月和12.2个月。另外一项真实世界的研究发现，携带18G719X突变的患者， ORR为50%，PFS为11.6个月。

从现有的数据来看，非经典突变的疗效要比经典突变的疗效差，实际是否如此呢？既往有学者对两者进行了直接比较，发现两者的 ORR分别是74.1%和47.5%；中位PFS分别为8.5个月和5.0个月，中位OS分别为19.6个月和15.0个月，经典突变确实展现了比非经典突变更好的疗效；在另一项研究中也得到了相似的结论，非经典突变的中位PFS只有7.7个月，差于经典突变的11.4个月。

除了上述两个突变外，另外一个比较常见的非经典突变就是20S768I突变。一代EGFR-TKI治疗这部分患者的数据存在较大的差异，中位PFS在2.7个月和5.0个月之间。

20外显子插入突变是临床治疗的“老大难问题”，患者对目前已经上市的一代、二代和三代TKI类药物均耐药。目前，针对20外显子插入突变比较有前景的几款靶向药物包括波奇替尼及TAK-788。2018年JTO杂志发表的一项研究发现，波奇替尼治疗20外显子插入的患者，缓解率（ORR）为55%，中位PFS为5.5个月；而TAK-788的数据在数值上略好，中位 PFS为7.3个月，基线无脑转移的患者，中位PFS为8.1个月，优于有脑转移患者的3.7个月，这提示TAK-788这款药物可能入颅脑的效果不佳。

在少见突变当中，有一类特殊类型的患者——复合突变，这部分患者的疗效如何呢？既往有学者借助真实世界中的数据发现，复合突变约占整个EGFR突变谱的3.2%，其中，尤其是以20T790M联合21L858R最为常见，研究者进一步根据患者的突变类型分为了4组：
第一组患者携带两个经典突变，即19del+21L858R，这部分患者虽然接受一代TKI药物治疗，但其PFS已经达到18.2个月；
第二组患者是在19del或21L858R突变的基础上，合并非经典突变（如19del+21L861Q），这部分患者接受一代EGFR-TKI治疗的中位PFS为10.1个月，和单个经典突变的疗效相似；
第三组患者是携带两个非经典突变，如18G719X+21L861Q，这部分患者的中位PFS为11.1个月，和单个19del或21L858R突变的疗效仍然相似；
第四组是含有原发性耐药突变的患者，如原发性T790M突变合并19del的患者，对于这部分患者，即使携带敏感突变，但接受一代TKI的中位PFS仅仅为1.4个月，接受三代TKI的PFS达到了18个月，这提示对于携带原发性T790M突变合并原发性敏感突变的患者，应当优先使用三代TKI类药物。

对于这部分患者，二代药物的疗效如何？目前关于二代药物的研究结果，最大的研究数据来自于Lux-Lung-2/3/6研究的事后分析。该研究中，研究者同样基于突变类型，将患者分为了三组：第一组是点突变组，第二组是以T790M突变为基础的单个突变或复合突变，第三组是20插入突变。

数据显示，第二组和第三组患者基本上对于阿法替尼均耐药，ORR在15%以内，而第一组患者的ORR达到70%以上。同时就PFS来说，第二组和第三组都是在3个月以内，而第一组的中位PFS达到了10.7个月。对第一组患者进行进一步的分析发现，携带18G719X、21L861Q和20S768I突变的患者，接受阿法替尼治疗后的中位PFS分别为13.8个月、8.2个月和14.7个月，尤其是携带20S768I突变的患者，接受二代药物治疗显示了非常好的疗效。

这一研究数据也得到了大样本真实世界研究的证实。2020年1月份，JTO杂志发表了一项基于大样本真实世界的研究，该研共计纳入693例患者，研究发现，针对18G719X、21L861Q和20S768I突变，ORR均已经超过了60%，而针对20插入和T790M突变的患者也展示了轻微的疗效，ORR在25%左右。

从数据上来看，二代药物优于一代药物，实际是否如此呢？既往有学者对一代药物和二代药物之间进行了头对头的比较，发现一代药物和阿法替尼的ORR分别为40%和75%。中位PFS分别为5.5个月和17.1个月，差异都有统计学意义。所以，基于这几项研究，目前对于携带非经典突变的患者，二代药物阿法替尼是应用更为广泛的治疗选择。

目前，三代药物在非经典突变中的研究相对来说比较少，目前唯一的前瞻性研究来自于2017年韩国学者在ASCO年会公布的一个单臂研究，这个研究主要纳入18G719X、21L861Q和20S768I三种突变，从初步公布的数据来看，这三种突变接受奥希替尼治疗的ORR分别为53%、25%、22%，但整个队列的ORR、中位PFS和OS分别为50%、8.2个月和未达到。

# 小结：
从目前的数据来看的话，非经典突变约占EGFR突变谱的8%~25%，这一比例主要是和检测方法有关，基于NGS的检测方法往往比例更高。一代TKI虽然有效，但是疗效比19del及21L858R突变的患者效果差；二代药物目前效果最好，但应用时候需要注意它的毒性；三代药物虽然有了循证医学证据，但是它的疗效并不是非常明显，甚至在数据上还可能会更差；对于20插入等特殊的突变，目前还并没有非常有效的治疗手段。