新型RANKL抑制剂地舒单抗可降低MM骨骼相关事件发生率
骨病是多发性骨髓瘤（MM）常见临床表现之一， MM合并严重骨病的风险较高，最终导致骨骼相关事件（SRE），包括病理性骨折、脊髓压迫和/或需放疗或骨手术。2018年发表在Lancet Oncol杂志上的3期临床试验数据显示，新型RANKL抑制剂地舒单抗（denosumab）显著延长患者无进展生存（PFS）近11个月，且地舒单抗不经肾脏代谢，无需根据肾功能状况调整剂量，安全性较高，且皮下注射，更便捷、省时和高效。2020年11月20日，地舒单抗（商品名：安加维®）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于预防实体瘤骨转移和MM中的SRE。2020年美国血液学会（ASH）年会上报道了多项MM骨相关事件的研究进展，【肿瘤资讯】特邀上海交通大学医学院附属仁济医院侯健教授对其最新研究成果进行了梳理与点评，详情如下。
研究一：MM患者抗吸收疗法时间与骨相关事件发生率关系的回顾性分析
作者：Kelly Hughes, Abdullateef O Abdulkareem, MD MPH, Niketa Raj, Adam Barsouk, Tingting Zhan, PhD, Adam F. Binder, MD
目的：多发性骨髓瘤（MM）是一种浆细胞恶性肿瘤，患者合并严重骨病的风险较高，最终导致骨骼相关事件（SRE）。本研究展开一项回顾性分析，目的在于确定骨吸收抑制药物应用的起始时间对SREs的发生率的影响。
方法：基于一项回顾性队列研究，本研究分析2016年7月1日至2019年6月30日初诊MM患者数据，验证骨吸收抑制药物应用的起始时间对SREs的发生率的影响。分析对象的排除标准为既往接受过双膦酸盐治疗，以及研究中未接受抗骨吸收治疗的患者。本研究主要终点指标为基于抗吸收治疗时间的SRE发生率；同时分析SRE发生率与抗吸收治疗时间、性别、年龄、确诊时ISS分期、区域剥夺指数（Area Deprivation Index，ADI）和既往SRE的关系。
结果：本研究共确诊375例初诊MM患者，最终纳入237例患者。人口统计信息详见附表。就具体骨吸收抑制药物而言，208例患者（88%）接受双膦酸盐治疗，29例（12%）接受RANK配体抑制剂治疗。平均治疗时间为55天（IQR 135天）。统计发现124例（55%）患者在诊断时出现SRE；41例（15.2%）患者在开始抗吸收治疗后出现新发SRE。Cox模型分析结果显示，延迟抗吸收治疗≥31天的患者在诊断后发生SRE的风险更高（HR 2.49，95%CI 0.95-6.55，p=0.064）。此外，ISS II期与ISS I期患者的对比分析提示：ISS II期患者发生SRE的风险更高（HR 2.78，95%CI 1.02-7.57，p=0.045）。
结论：抗吸收治疗延迟时间较长的患者确诊后SRE发病风险更高，但其差异无统计学意义。对于这一发现的解释之一如下：采取抗吸收治疗的起始时间其重要性可能强于在有效抗骨髓瘤治疗中开始治疗的持续时间。然而，本研究SRE发生率低于先前研究的最初预测。因此，考虑到样本量限制，本研究尚无法检测与骨吸收抑制药物应用起始时间相关的显著性结果。未来研究将进一步通过多机构合作方式增加样本量，以深入探究本论题。
侯健教授点评
指南包括2020年NCCN 多发性骨髓瘤指南建议所有症状型MM患者接受骨病治疗，包括双磷酸盐和地舒单抗，对于肾功能不全的患者，地舒单抗优先推荐。肾损害是MM的另一个特征，大约60%的患者在病程中出现或发展为肾功能不全，因此临床中常延期甚至不开展抑制骨吸收治疗方案。此项回顾性研究结果再次证实在新诊断MM患者中，抑制骨吸收治疗延迟时间较长的患者确诊后SRE发病风险更高，目前差异无统计学意义，可能和样本量有关，未来研究将进一步通过多机构合作方式增加样本量，以深入探究本论题。地舒单抗不经肾脏代谢，无需根据肾功能状况调整剂量，安全性较好，可作为肾功能不全患者骨病治疗的新选择。
研究二:德国常规临床治疗过程中接受新型疗法治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者的临床实践经验
目的：为深入了解德国在迅速发展的治疗领域的临床实践经验，特展开此项研究总结分析德国RRMM的患者特征和治疗模式。
方法：在一项纳入2017年10月至2018年6月在德国参与医院/中心和实践中接受连续治疗RRMM患者的全国性医疗数据回顾分析中，本研究提取2019年10月-2020年2月的如下数据：患者人口统计特征、疾病特征、MM诊断和开始RRMM治疗时的治疗记录、以及与初级保健机构的距离。本研究同时收集医生对治疗反应评估及微小残留病（MRD）检测的结果。考虑到该项分析无法对不同治疗方案或治疗级别进行比较，因此本研究以描述性结果为主要呈现方式。
结果：最终共计提取484例患者数据，其中214例患者（44%）接受2线治疗（2L），160例患者（33%）接受3线治疗（3L）、110例患者（23%）接受≥4线治疗（4L+）（图1）。治疗方案如图2所示。
2L亚组（N=214）患者的中位年龄为72，多数（73%）患者在2L治疗开始时的ECOG评分为0-1。约1/3（31%）的患者既往接受移植手术治疗。卡非佐米（Carfilzomib，CFZ）或达雷木单抗（daratumumab，Dara）方案主要应用于2L患者的治疗（分别为40%和41%）。107例完成2L治疗的患者中位治疗时间为8个月（CFZ患者为9个月；Dara患者为8.5个月；LEN患者为6个月）。在治疗有效的情况下（n=191/214），64%患者获得完全缓解（CR）或非常好的部分缓解（VGPR），包括73%的Dara患者（n=53/73）、62%的CFZ患者（n=48/78）和53%的LEN患者（n=18/34）。与此同时，149例患者在2L治疗开始时接受骨保护剂治疗，主要包括静脉注射唑来膦酸（zoledronate，ZA，44%）和皮下注射地舒单抗（denosumab，Dmab，42%）。
而3L治疗亚组（N=160）患者中位年龄为72岁。超过半数（58%）的患者在3L治疗开始时的ECOG评分为0-1。多数3L患者接受Dara（51%，n=81）或CFZ（35%，n=57）治疗，另9%（n=15）的3L患者接受其他来那度胺（LEN）联合治疗。在数据提取时完成3L治疗的患者的中位治疗时间为10个月（CFZ和Dara治疗患者均为10个月，LEN患者为7个月）。在治疗有效的情况下（n=139），55%的3L治疗患者获得CR/VGPR，包括64%的Dara患者（n=46/72）和41%的CFZ患者（n=20/49）。此外，69%（n=111）患者在3L治疗开始时接受骨保护剂治疗（51% 地舒单抗，36% 唑来膦酸）。
而4L+治疗亚组（N=110）患者中位年龄为74 岁。多数（64%）患者在4L治疗开始时ECOG评分≥2。超半数（52%，n=57）患者接受Dara治疗，主要是单药治疗（70% Dara；9% DRd，2% DVd），其次为CFZ[26%（n=28）]和泊马度胺（pomalidomide，POM）[16%（n=18）]。在数据提取时完成4L治疗的97例患者的中位治疗时间为8个月（CFZ和Dara患者均为9个月，POM患者为7个月）。在治疗有效的情况下（n=106），39%的患者获得CR/VGPR，包括46% Dara患者（n=25/55）和36% CFZ患者（n=10/28）。在4L治疗开始时，66%（n=72）患者接受骨保护剂治疗（51%地舒单抗，40% 唑来膦酸）。
结论：本图表回顾分析表明，就2017年10月-2018年6月在德国各地常规临床实践中接受抗MM治疗的RRMM患者而言，无论其治疗级别，多数患者均接受新型药物联合治疗。来那度胺通常采用与新药联合的应用途径。治疗方案的模式因治疗级别的不同而有所区别，且随疾病进展和ECOG评分状态而调整。
侯健教授点评
该研究以描述性结果为主要呈现方式，总结分析了德国复发/难治MM的患者特征和治疗模式, 让我们了解新药时代，德国复发/难治患者的治疗现状。骨病治疗方面，分别有69%、69%和66%患者在2线、3线和≥4线治疗时接受了抑制骨吸收的药物，皮下注射地舒单抗的使用率分别为42%、51%和51%，提示地舒单抗使用较普遍，可能和医生认知、药物可及性和价格等因素有关。该研究未进一步分析抑制骨吸收药物的使用与否和类型对疗效或整体SRE率的影响等，期待未来有更多相关研究。
研究三：初级保健机构初诊MM患者的骨痛症状：一项基于人群的队列研究
目的：在初级保机构健中，骨痛和实验指标检测异常（如高钙血症或不明原因的肾损害）在MM的诊断过程中发挥重要作用。然而，在既往以人群为基础的MM患者队列研究中，前述临床特征在MM确诊前的发生情况并未得到充分阐释。本研究旨在阐述英国初级保健机构初诊MM患者初始临床特征发生几率和时间。
方法：本研究对临床实践研究数据链（CPRD）数据库的电子健康记录进行了分析，截至分析时该数据库已汇集1710万患者信息。研究对象纳入标准：患有初诊MM（2006-2011年），年龄≥18，无实体瘤病史，且在MM确诊前已在GP登记注册≥2年。研究评估患者MM确诊前2年时间内的基线临床特征。本研究对MM确诊前2年时间内以及从症状出现或符合相关诊断性CRAB标准到MM确诊时间段内的患者临床特征[括骨痛、骨骼相关事件（SREs）和CRAB标准（高钙血症、肾功能衰竭、贫血、骨病变）]进行了评估。
结果：本研究最终确认2646例符合条件的初诊MM患者，平均年龄[Q1, Q3]为70岁[61,77]；男性患者占53.3%。在MM确诊前2年时间内，47.5%患者存在骨痛史，主要影响背部或其他关节，4.8%存在SRE史。患者首次出现骨痛至MM确诊的中位时间为220天。不考虑患者骨痛史，研究于MM确诊前分别对36.4%、74.2%、65.6%患者进行高血钙、肾损害和贫血的实验室检查。结果发现：约5.5%的患者出现高钙血症，13.5%伴有肾功能损害，31.3%伴有贫血。患者高钙血症、肾损害或贫血事件首次出现至MM确诊的中位时间分别为23天、58天和73天。此外，约60%的骨痛/SRE患者和32%的无骨痛/SRE患者接受影像学检查或转诊进行影像学检查。结果发现1/5的骨痛/SRE患者影像学检查接受了磁共振成像或计算机断层扫描（表1）。
结论：本研究发现近半数初诊MM患者在确诊前2年时间内出现骨痛症状，平均约在确诊前7个月。对骨痛患者进行高钙血症筛查并不常见，CRAB标准的检查亦未实现普遍化 。此外，骨痛症状患者的影像学检查应用率并不高。本研究提示在初级保健机构中对MM患者临床特征进行早期识别和检测，可有助于加快MM诊断和高效疗护。
侯健教授点评
由于很多MM患者为老年，且多因非特异性症状就诊，因此MM常被漏诊 ，诊断时分期较晚，常合并骨病，生活质量和总体生存明显受到影响。该项研究阐述了英国初级保健机构中，初诊MM患者初始临床特征发生概率及时间。结果显示在MM确诊前2年时间内，接近一半患者（47.5%）存在骨痛史，4.8%存在SRE史。患者首次出现骨痛至MM确诊的中位时间较长，为220天。骨痛症状患者的影像学检查应用率并不高。提示在初级保健中对MM患者临床特征尤其骨病的早期识别和检测，有助于提高MM诊断率和采取针对性的治疗。
