三姐妹同年确诊卵巢癌 特殊基因才是聚集发病真凶？

近日，在复旦大学附属肿瘤医院（以下简称“肿瘤医院”）接受卵巢癌手术的一对亲姐妹即将出院。

五个月前，她们的五妹也在肿瘤医院进行了卵巢癌手术。三姐妹同年确诊卵巢癌，如此罕见的聚集发病究竟是何原因？

她们的主诊医生、复旦大学附属肿瘤医院肿瘤妇科主任吴小华教授给出了“真相”：“三姐妹同为典型的遗传性卵巢癌综合征患者，这类卵巢癌的主要特征就是家族聚集发病！而导致遗传性卵巢癌综合征的‘真凶’则为BRCA1/2基因突变；研究表明超90%的遗传性卵巢癌由BRCA1/2基因突变引起。”

三姐妹共有兄妹7人，其中女性5人。51岁的五妹于2020年6月份外院发现肝脏占位，辗转多家医院，7月来到肿瘤医院进行治疗，确诊为卵巢癌，并经基因检测，确定存在BRCA1基因胚系致病突变。

BRCA1基因与遗传性卵巢癌综合征

吴小华教授解释说，BRCA1是人体中的一种抑癌基因，最初被发现时被认为是直接与遗传性乳腺癌有关，因而命名为“乳腺癌卵巢癌易感基因1号”，英文简称BRCA1，后来被发现的另一种类似的基因被命名为BRCA2。随后的研究中，医学专家又发现BRCA1/2这两个基因突变与卵巢癌的发病也有密切关系。这两种基因是“抑制”细胞癌变的重要基因，一旦发生突变，“抑制”癌变的阀门就被打开，进而导致较高的癌变风险。

研究表明，超过20%的卵巢癌患者是由于BRCA1和BRCA2发生胚系突变造成的，90%以上的乳腺癌和卵巢癌的家族性遗传都是由BRCA1/2基因突变引起的。因此，医学界认为BRCA1和BRCA2是引起遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征的重要基因。而遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征主要表现为“多个家族成员患有乳腺癌、卵巢癌或两者兼有”的特征。

2016年由复旦大学肿瘤医院吴小华教授团队率先牵头完成的全国多中心研究显示，在中国卵巢癌患者中，BRCA1/2基因突变概率高达28.5%。

防治要点，基因检测是重要手段

鉴于BRCA1/2基因突变可能导致的家族聚集发病风险，在拿到检测结果后，吴小华教授建议患者的三代直系女性亲属进行BRCA1/2的基因检测，以确定亲属的发病风险，但遗憾的是这一建议未能引起家属的重视。

2020年7月，55岁的三姐由于肿瘤标志物CA125升高，辗转多家医院随访未能确定病因，直到11月发现腹膜多发病变后，才转到肿瘤医院治疗，经诊断考虑为原发性卵巢癌……

11月，63岁的大姐体检发现盆腔包块，鉴于已有两姐妹确诊的病情，直接前往肿瘤医院就诊，后确诊为原发性卵巢癌……

目前，大姐和三姐在肿瘤医院已经接受卵巢癌手术治疗。但遗憾的是，由于三姐延误病情，确诊时病情已较晚，进行了部分直肠等广泛脏器切除，才达到了满意的肿瘤细胞减灭术。所幸术后两人恢复良好，后续将进行相应的化疗等系统治疗。
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据悉，二姐和四姐已经根据医生建议进行了基因检测，目前正在等待相应结果；她们兄弟的女儿也正考虑是否进行基因检测……

吴小华教授表示，卵巢癌预后效果差，早期无典型症状，70%以上患者确诊时已经是晚期，确诊患者5年生存率不超过四成，堪称“最凶妇癌”。因此，如果能够早期意识到发病风险，及早干预，将有效预防和治疗卵巢癌。吴小华教授建议，对于有卵巢癌或乳腺癌家族史的女性，通过基因检测或有效的遗传咨询，确认有BRCA1/2基因突变的人群经专业医生评估可进行预防性切除，以避免罹患卵巢癌或乳腺癌的风险；此外，目前已经有不少针对BRCA1/2基因靶点的药物上市，明确基因突变对于获得前沿治疗方案有显著帮助。

面对“最凶妇癌”，中国方案在行动

据了解，肿瘤医院肿瘤妇科年开展卵巢癌手术超过1200例，其中近90%为晚期，超过40%为复发手术患者。为了给晚期卵巢癌患者提供满意的治疗，卵巢癌研究团队构建了覆盖初始治疗、复发治疗、随访及维持治疗的全程治疗管理体系：对卵巢癌患者及家人进行遗传咨询、分险评估和临床干预；针对初始治疗患者，评估肿瘤可切除性与患者耐受性，经过个体化的评估后，选择实施初次细胞减灭术或新辅助化疗；针对复发治疗的患者，通过二次手术风险模型的评估，选择合适的治疗方案；对化疗后患者适时予以维持治疗和随访观察。

2013年起，肿瘤医院依托于BRCA突变检测项目，针对遗传性卵巢癌开展了初步的遗传咨询及检测工作。数百例基因阳性患者及其家庭成员，通过遗传咨询门诊寻求进一步治疗干预。

2016年起，医院卵巢癌研究团队与病理科合作，开展预防性的输卵管卵巢切除手术。

2017年起，肿瘤医院启动妇科肿瘤遗传咨询门诊，为相关患者和家系管理提供了更加便利有效的途径。

肿瘤医院肿瘤妇科吴小华团队领衔的系列国际前沿研究成果，也为破解卵巢癌遗传难题提供更多“中国方案”，完成的“NORA”试验（首个中国卵巢癌患者PARP抑制剂尼拉帕利的个体化起始剂量的维持治疗三期随机对照临床研究）研究结果荣登2020年的欧洲临床肿瘤协会会议（ESMO）的大会报告。目前，复旦“三步化疗”在非BRCA突变卵巢癌中维持治疗的价值正被广泛推广。

吴小华教授表示，通过医院全程管理的诊疗体系结合基因检测、遗传咨询与家系预防，配合药物临床试验，有望使得卵巢癌这种病死率极高的“最凶妇癌”变为慢性病。