张力：披荆斩棘 乘风破浪——肺癌免疫治疗年终盘点
披荆斩棘 乘风破浪
2020年度肺癌免疫治疗年终盘点
方文峰，张力
中山大学肿瘤防治中心内科
2020年注定是不平凡的一年，抗击新冠肺炎疫情无疑是全球研发的焦点。尽管如此，NSCLC免疫治疗依然稳健地向前迈进。今年ASCO、WCLC、CSCO、ESMO相继公布了众多免疫治疗研究进展，总结为以下关键词：生存“新高度”、去化疗“新时代”、短程化疗+双免“新方案”、驱动基因免疫获益“新希望”以及免疫一线“新格局”。
01
生存“新高度”
KEYNOTE-024[1]研究从2016年首次亮相起就自带光环，ESMO年会的报道数据同步发表在《新英格兰医学杂志》上。基于第二次中期分析显著的临床获益，DMC（data and safety monitoring committee）建议停止研究，化疗组患者接受免疫治疗。作为首个单药治疗改变驱动基因阴性晚期NSCLC患者总生存的研究，KEYNOTE-024的结果奠定了免疫治疗单药用于PD-L1高表达NSCLC患者的标准治疗地位。
时隔4年，2020年ESMO年会带来了KEYNOTE-024研究的5年OS数据[2]。这是首个报道晚期NSCLC一线免疫治疗5年OS数据的III期临床研究，中位随访时间59.9个月，中位OS时间分别为26.3个月∶13.4个月，HR为0.62；5年OS率分别为31.9%∶16.3%，较对照组提高了一倍，接近1/3的患者生存超过5年。KEYNOTE-001研究高表达人群的5年OS率为29.6%[3]，而KEYNOTE-024研究很好的重复了KEYNOTE-001的结果，验证了帕博利珠单抗单药对于高表达人群的显著获益。两组3年PFS率分别为22.8%和4.1%，是化疗组的5倍；ORR分别为46.1%和31.1%，中位DOR分别为29.1个月和6.3个月，突显了免疫治疗效果持久的特点。此外，KEYNOTE-024研究报道了完成两年帕博利珠单抗治疗的患者ORR达到82%，且3年OS率高达81%。完成两年治疗的患者或者由于CR而停药的患者进展后能否再次免疫治疗？再次免疫治疗是否有效？为了回答这些问题，EYNOTE-024研究报道了12例接受第二疗程帕博利珠单抗治疗的患者，ORR达到33%。基于此，KEYNOTE-024研究让我们看到了免疫治疗单药即可为IV期NSCLC患者带来治愈的可能，31%的5年生存率是既往无法想象的，完成两年免疫治疗的患者生存率更高，重启免疫单药治疗可行，且具有可观的反应率和疾病稳定率。
02
去化疗“新时代”
除了KEYNOTE-024研究的长生存数据外，赛诺菲和再生元合作的一个PD-1单抗——西米普利单抗（Cemiplimab）也首次公布了去化疗的研究数据。EMPOWER-Lung 1[4]是一项全球多中心、随机、开放标签、III期研究，其与KEYNOTE-024研究的设计较接近，主要差异点在于入组人群排除了不吸烟的患者，纳入了经治、临床症状稳定的脑转移患者或控制良好的乙肝、丙肝或HIV患者。治疗组患者在疾病进展后允许使用西米普利单抗联合4个疗程的化疗，主要研究终点是OS时间和PFS时间的双终点。截至第二次中期分析时，化疗组有73.9%的患者疾病进展后交叉接受西米普利单抗治疗，西米普利单抗组31.6%的患者进展后接受西米普利单抗联合化疗治疗。在高表达ITT人群中，中位OS时间为NR∶14.2，HR为0.57，2年OS率为50.4%∶27.1%。中位PFS时间为8.2个月∶5.7个月，HR为0.54。EMPOWER-Lung 1研究验证了KEYNOTE-024研究中，PD-1单药对于PD-L1≥50%高表达人群的显著获益，但是并未突破KEYNOTE-024研究建立的格局，未来可能成为一线单药治疗的一种治疗选择，但是尚不足以突破KEYNOTE-024建立的格局。同时，EMPOWER-Lung 1研究也在试图回答一线免疫单药进展后，后续能否使用免疫联合化疗。
ESMO-ASIA会议报道了KEYNOTE-042研究中国人群的最新数据[5]：延长了17个月的随访时间后结果与之前保持一致，无论PD-L1≥50%、≥20%以及≥1%的人群中，帕博利珠单抗均显著优于对照组化疗，中位OS时间分别为24.5个月和13.8个月、21.9个月和13.5个月以及20.2个月和13.5个月，且安全性好。在完成两年帕博利珠单抗治疗的患者中，ORR达到77.3%，中位DOR为27.6个月，DOR≥2年的患者比率为64.2%。这与KEYNOTE-042全球队列的数据一致，支持帕博利珠单抗单药在驱动基因阴性、PD-L1阳性的晚期中国NSCLC患者的一线使用。期待2021年将要在WCLC上报道的KEYNOTE-042研究的5年OS数据。
此外，去化疗的探索还包括免疫联合抗血管生成治疗，以及免疫联合免疫治疗。今年ESMO年会报道了一项阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗PD-1高表达的非鳞NSCLC的单臂II期研究[6]，主要研究终点ORR为64.1%，中位PFS时间为15.9个月。为了进一步探索这种模式是否能够优于IMpower110研究的单药模式以及是否不劣于IMPower150研究的四药模式，一项3臂的III期研究正在进行中，期待后续数据的披露。KEYNOTE-042研究基础上联合仑伐替尼的III期研究（LEAP-007）正在进行中[7]，究竟与哪种抗血管生成药物的联合有可能改变未来的临床实践，期待这些研究能够回答。
除了CheckMate227研究外，免疫联合免疫治疗没有新的去化疗模式的探索。CheckMate-227研究在ASCO年会报道了3年OS数据的更新[8]，并在ESMO年会报道了亚洲人群的数据[9]。从3年OS数据可以看出，PD-L1≥1%的人群有明显的生存获益，中位OS时间分别为17.1个月和14.9个月，HR为0.79。同时我们看到，双免、Nivo单药、化疗三者的3年OS率分别为33%、29%以及22%，似乎在Nivo基础上增加Ipi并没有大幅提升3年OS率。同样是PD-L1≥1%这部分人群，NI双药的模式似乎并没有比KEYNOTE-042研究的模式有更显著的OS的提升。有趣的是，虽然是探索性研究，PD-L1＜1%这部分人群接受双免的OS获益似乎更明显，中位OS时间分别为17.1个月和12.2个月，HR为0.64。遗憾的是，由于阴性人群的OS并不是研究预设的主要终点，因此并不能得出确证性结论。此外，双免的安全性一直是大家的关注点。虽然双免任意治疗相关AE发生率均较化疗组低，但是其任意级别以及3～4级的AE致停药率是化疗组的2倍。CheckMate-227研究纳入了245例亚洲患者，从ESMO年会上报道的数据来看，亚洲患者无论是OS、PFS还是ORR的获益趋势都和全球数据保持一致，并且似乎亚洲患者获益更多，这也与KEYNOYE-042和KEYNOTE-407研究的结果一致，未来可能需要对亚裔患者的临床特征进行进一步深入分析，总结获益人群的特征。
03
联合“新方案”
虽然CheckMate-227研究模式证明了双免在PD-L1阳性患者的OS获益，但是可以看到，无论是全球数据还是亚裔患者的数据，OS的曲线在前6个月左右会有交叉，也就是说，直到6个月后才开始显示出双免的优势。如何提高免疫治疗早期疗效的同时保证毒性可耐受，CheckMate-9LA研究[10]可谓应运而生。由于担心双免+4周期化疗毒性不可耐受，于是提出2周期化疗的想法。免疫+2周期化疗模式试图通过短疗程化疗提高早期免疫治疗的疗效。基于Ipi是6周给药的模式，实际上只有第一疗程第一天是真正的四药同时给药。从结果来看，研究达到了主要研究终点OS，中位OS时间分别为15.6个月和10.9个月，HR为0.66，并且两条曲线在早期并没有交叉。但是，由于中位随访时间仅1年，还需要更长时间的随访数据来检验长期获益。PFS的曲线从一开始就有较多的删失，需要等待更长随访时间之后的数据。安全性方面，任意等级的治疗相关AE的发生率较化疗稍高，但差异不大。值得注意的是，两组任意级别的致停药率分别为19%和7%，而3～4级AE致停药率分别为16%和5%，是化疗组的3倍。随后，ESMO年会报道了CheckMate-9LA亚洲患者的数据[11]：亚洲患者总体人数不多，共58例，其中中国患者8例，日本患者50例。总体而言，无论是OS时间还是PFS时间，亚洲患者的获益趋势与全球数据保持一致。安全性与总人群数据一致，无新的安全性事件报告，但两组治疗相关AE的发生率均比总人群有轻度增加。
CheckMate-9LA研究是在227研究模式上的一种创新，研究结果证明，双免加短疗程化疗可以较化疗组显著提高患者的生存获益，不良反应较双免有所增加，但总体可控，是一种新的IO联合方案的选择。
04
驱动基因突变阳性免疫获益“新希望”
提到四药联合，就不得不说IMpower150研究。今年AACR会议报道了IMpower150研究的最终分析[12]，这次分析主要报道ACP对比BCP的OS的最终分析以及ABCP对比BCP的更新数据。与之前的报道一致，ABCP对比BCP方案在ITT-WT人群显示出显著的OS获益，中位OS时间分别为19.5个月和14.7个月，HR为0.80。而ACP对比BCP方案，很遗憾OS获益没有统计学差异，中位OS数据分别为19.0个月和14.7个月，HR为0.84（95%CI：0.71，1.0），P=0.05。同时我们看到，ABCP的中位OS时间和ACP差异不大，究竟是否有必要四药联合？该研究尚无法回答。在探索性分析中，EGFR突变人群以及基线肝转移人群中，ABCP方案依然显示出生存获益，而在这部分人群中，ACP和BCP两条曲线交织在一起，并没有显示出明显的生存获益。
IMPower150方案为EGFR突变患者的免疫治疗带来了希望。当然，我们也要谨慎解读这部分数据，因为这部分人群人数较少，且不是研究预设的分层因素，仅作为探索性分析的结果，不能下确证性结论。期待未来大型III期研究来帮我们解答这一中国医生非常关注的问题。
05
免疫一线“新格局”
在总结去化疗的研究进展时不难发现，在免疫单药或者去化疗的研究中没有看到国产PD-1/PD-L1抑制剂的身影，但是在免疫联合化疗中，无论对于鳞癌还是非鳞癌，国产PD-1/PD-L1抑制剂涌现出非常多优秀的数据，因此，2020年又被称为“国产元年”。
按照组织学类型，我们先来看鳞癌。2020年之前，免疫联合化疗在鳞癌一线取得阳性结果的只有KEYNOTE-407研究，IMPower-131研究仅取得PFS的阳性结果，OS没有达到统计学预设。而今年先后报道了替雷利珠单抗和信迪利单抗在鳞癌中的阳性结果。替雷利珠单抗在ASCO年会报道了一个壁报，就是Rational-307研究[13]，该研究设计和KEYNOTE-407非常相似，研究有三个臂，分别为替雷利珠单抗+紫杉醇+卡铂（A组）、替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂（B组）以及含铂双药化疗组（C组），研究同样允许化疗组进展后交叉到免疫治疗组。当然研究也有略微的差异：今年报道的国产PD-1单抗的III期研究都会纳入部分III期的患者（如Rational-307研究中IIIB期患者占33.9%），这可能是基于KEYNOTE-042研究已经证明免疫单药在局部晚期患者的疗效。此外，研究终点的选择都选用了不受crossover影响的PFS单终点，当然这是有利于适应证的快速获批，提高药物可及性。研究结果表明，三组患者的中位PFS时间分别为7.6个月、7.6个月和5.5个月，HR分别为0.52和0.47，OS目前尚不成熟，有待更长的随访。Rational-307研究证明替雷利珠单抗联合卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇可显著提高患者PFS时间，可以成为晚期鳞癌一线治疗的一种选择。
替雷利珠单抗选择了与帕博利珠单抗一样的化疗联合方案，而信迪利单抗在I期拓展研究时则另辟蹊径，选用了信迪利联合GP方案，并初步展示出显著的获益，因此在ORIENT-12研究[14]中继续验证信迪利单抗联合GP方案在鳞癌中的疗效与安全性。结果显示研究达到了预设的主要研究终点，中位PFS时间分别为5.5个月和4.9个月，HR为0.536；两组1年的PFS率分别为22%和3%。但是在5个月左右时两条曲线相交，而KEYNOTE-407研究的曲线并未相交，这是否与不同化疗联合方案有关需要后续随访来回答。OS结果尚不成熟，目前能看到明显的获益趋势。ORR较对照组有所提升，但是提升幅度不如Rational-307和KEYNOTE-407研究。安全性方面，新的联合方案并没有显著增加化疗组的AE发生率，总体安全可控。
非鳞癌的研究可谓几家欢喜几家愁。KEYNOTE-189研究[15]作为免疫联合化疗最早达到双终点的III期研究，在ASCO年会上公布了最终分析，结果显示，随着随访时间的延长，OS和PFS时间的获益仍然与之前的报道一致，且没有出现新的不良事件。中位OS时间分别为22个月和10.6个月，是对照组的2倍，HR为0.56，HR值与KEYNOTE-021G研究的长期随访数据相似，研究间可重复度高。完成了35周期治疗的患者展示出更高的ORR率（高达85.7%）。期待2021年WCLC会议报道KEYNOTE-189研究的4年OS数据。在ESMO年会上同样带来最终分析的IMPower-132研究[16]就没这么幸运了，更新的分析中观察到了与之前报道一致的PFS获益，而虽然OS观察到了指趾上的获益（中位OS时间为17.5个月和13.6个月，HR为0.86，P=0.15），但最终分析中ITT人群的OS没有达到预设。
替雷利珠单抗和信迪利单抗也分别带来了非鳞癌的研究。信迪利单抗是在WCLC上报道的ORIENT-11[17]研究，除了入组人群以及主要终点的差异外，ORIENT-11研究和KEYNOTE-189高度相似。从结果来看，ORIENT-11研究达到了主要研究终点，中位PFS时间分别为9.0个月和4.9个月，HR为0.48，很好的验证了KEYNOTE-189的结果。由于随访时间较短OS尚不成熟。安全性方面，没有较对照组增加新的不良事件。替雷利珠单抗联合含铂双药化疗同样达到了研究预设的主要研究终点PFS[18]，中位PFS时间分别为9.7个月和7.6个月，HR为0.645，P=0.0044；ORR分别为57.4%和36.9%；DOR分别为8.5个月和6.0个月；OS尚不成熟。
基于以上报道，信迪利单抗和替雷利珠单抗也正向NMPA申请肺癌一线治疗的适应证。晚期NSCLC一线免疫联合治疗的格局即将壮大，为患者提供多种治疗选择。
为了让大家对晚期一线研究进展有更直观的概览，我们汇总了目前已取得阳性结果的大型III期临床研究（图1）。
除了晚期百花齐放、令人眼花缭乱的进展外，局部晚期和早期肺癌方面也有一些更新。ESMO年会更新了PACIFIC研究[19]的4年生存数据，中位OS时间分别为47.5个月和29.1个月，4年OS率为49.6%∶36.3%。围术期的研究进展多为II期研究，III期在研的仅CheckMate-816研究宣称达到主要研究终点，待明年大会上公布具体数据。
在众多新联合、新靶点中，TIGIT抑制剂格外受到瞩目。ASCO大会公布了一项Atezo联合TIGIT抑制剂Tiragolumab对比安慰剂联合Atezo的II期研究[20]，主要研究终点是ORR和PFS。更新的数据显示，相比对照组，Tira+Atezo显著提高ITT人群的ORR和PFS时间；但是对于PD-L1 1-49%的人群，ORR和PFS时间的获益有限。此外，研究中Atezo单药组的中位PFS时间和ORR都明显低于IMpower110研究中Atezo单药组的数据，这是否说明对于Atezo而言，不同检测平台之间异质性较大尚不得而知。目前OS和DOR的数据尚未成熟，PFS和ORR能否转化为临床获益，仍有待大型III期研究的进一步验证。除此之外，还有很多新联合、新靶点相继公布数据，尽管有前景的II期研究结果并不一定能够在III期研究中得以证实，但仍然期待其中一部分研究可以为我们揭示答案。
KEYNOTE-024研究让我们看到了免疫单药的生存“新高度”，31%的5年生存率数据可谓前所未有。免疫单药（KEYNOTE-024/042研究、EMPOWER Lung1研究）、免疫联合抗血管生成（WJOG @Be）以及免疫联合免疫（CheckMate-227研究）多种去化疗模式的尝试预示着去化疗“新时代”的来临。此外，还有在双免基础上的短程化疗+双免的“新方案”，IMpower-150探索性分析揭示了EGFR阳性患者有可能从免疫治疗中获益的“新希望”，众多国产PD-1抑制剂的加入印证了KEYNOTE-189/407研究方案并完整了晚期一线NSCLC免疫联合化疗治疗的“新格局”。此外，还有很多新联合、新靶点的研究正在路上，尽管现在尚不足以改写临床实践，但期待它们中的部分研究能够在疗效与安全性有新的突破，开启免疫时代的新篇章。
参考文献
[1] Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson A G, et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer[J]. N Engl J Med, 2016, 375（19）:1823-1833.
[2] Brahmer J R, Rodriguez-Abreu D, Robinson A G, et al. LBA51 KEYNOTE-024 5-year OS update: First-line（1L） pembrolizumab（pembro） vs platinum-based chemotherapy（chemo） in patients（pts） with
