Adapting the EXTREME Regimen

一场突如其来的新冠肺炎疫情，从很多方面改变了我们的生活，其中最大的变革就是将线上交流广泛普及，例如一年一度的肿瘤界最高水准的学术盛会ASCO、ESMO等会议，今年就以线上的形式召开，可谓是历史上首次。然而这些会议带给我们的远不止是形式上的创新与突破，更重要的是随着最新临床研究数据的公开，更优化的治疗方案不断涌现，这将会给头颈鳞癌患者带来新的曙光和新的希望。复发/转移头颈鳞癌的一线标准治疗为西妥昔单抗联合铂类和5-FU的EXTREME方案，今年国际大会上有两项研究（TRExtreme和Simplified EXTREME）从疗效、安全性、患者生活质量以及全程管理的角度探讨了如何在经典方案基础上对全人群以及特殊人群进一步优化。
本期，法国尼斯 Antoine-Lacassagne 癌症中心的医学教授、头颈部单发癌症肿瘤研究组的主席兼Federative OncoAge医学院副院长Joël Guigay教授以及索邦大学肿瘤学教授兼巴黎 Tenon医院肿瘤放射治疗科主任Florence Huguet教授共同为我们深入解读这两项优化靶向治疗的经典研究。

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TPExtreme随机试验：复发/转移性头颈部鳞癌患者接受不同二线治疗的生活质量和生存期
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研究背景及研究设计

我国作为头颈癌发病大国，在过去很长的一段时间里，头颈部鳞癌一线治疗仅有化疗这个唯一的选择。随着西妥昔单抗在头颈癌中一直探索前行，其治疗方案也不断以患者为中心进行优化改良。西妥昔单抗+化疗（铂类+5-FU）虽被确立为晚期头颈部鳞癌的一线治疗方案，但其化疗周期长，毒副反应对多数患者虽能耐受，但却常见。国外研究人员探索发现，西妥昔单抗+顺铂+多西紫杉醇的方案也有很好的疗效，同时多西紫杉醇化疗周期相对更短，因此TPExtreme研究应运而生。

研究纳入了欧洲的三个国家，即法国、西班牙和德国，共招募了 539 名患者，随机分为两组，接受如下治疗方案：1）EXTREME（西妥昔单抗+顺铂+5-FU）组，患者接受6周期化疗及西妥昔单抗治疗，随后西妥昔单抗每周维持至进展或不可接受的毒性；2）TPEx（西妥昔单抗+顺铂+多西紫杉醇）组，患者仅接受4周期化疗（顺铂剂量降低）及西妥昔单抗，随后西妥昔单抗每2周一次维持至进展或不可接受的毒性。

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通过基线分析，发现大多数患者即三分之二以上的患者体能状态评分为1。他们几乎都是吸烟者或者过去曾吸烟，仅有少数患者为HPV阳性，可以看到口咽癌患者比例最高。从患者肿瘤基线特征可以看到40%以上患者为转移性肿瘤，而30%以上的患者仅出现了局部复发。并且超过半数的患者在化疗期间或此前曾接受过含铂类的治疗作为诱导治疗。

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疗效与安全性

这项II期研究非常鼓舞人心，同时结果也非常具有前景。TPEx和EXTREME组的中位OS分别为14.5月和13.4月。虽然在OS方面两组之间的差异不具有统计学意义，但一部分原因可能是由于EXTREME组中位总生存13.4个月这个数据本身就高于预期及此前随机临床研究的数据，因此使得两组的差异不那么显著。此外，TPEx方案在仅四周期治疗后就观察到了46%的高缓解率，对比EXTREME的40%缓解率，可以看到TPEx方案可以快速缓解并控制肿瘤进展，这对于缓解患者症状并改善生活质量至关重要。

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从依从性和安全性考虑，患者可以少接受两程化疗，且后续治疗频率优化为每两周一次的西妥昔单抗治疗，更加便捷。安全性方面，TPEx应用后发生4~5级不良事件的比例降低，接受TPEx方案治疗的患者出现4级不良事件的比例为30%，5级不良事件的比例为6%，而EXTREME方案的4级不良事件比例为44%，5级不良事件比例为7%，均高于TPEx方案。因此，TPEx方案能使患者生活质量得到更好的保障。
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生活质量分析

本研究主要对纳入的539例R/M HNSCC患者使用QLQ-C30问卷在治疗基线、第12周、第18周、第26周进行生活质量评估。结果显示QLQ-C30问卷在基线、第12周、第18周和第26周时的填写率在两组中相似。
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接受TPEx治疗的患者生活质量和全局健康状态评分相较于EXTREME组显著改善（p=0.02）。身体机能和角色功能也是如此，躯体功能（p=0.009）和角色功能（p=0.013）评分高于EXTREME组，食欲减退（p=0.041）评分低于EXTREME组。此外在其他功能性评分及财务问题方面两组方案没有显著差异。由此显示该研究达到了主要终点，而考虑到该方案更短的化疗周期以及降低的毒性，TPEx方案是一项优选方案。
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这一探索性分析的结果提示自随机分组开始，EXTREME组使用化疗/西妥昔单抗的中位OS（95% CI）为17.6（15.2-19.5）个月，使用免疫治疗的中位OS为19.4（13.4-22.3）个月，并无显著区别；但TPEx组则分别为14.9（13.0-16.3）个月和21.9（15.9-35.0）个月（交互检验p=0.077），提示TPEx组二线接受IO治疗的病人生存获益显著增加。自二线治疗开始，EXTREME组使用化疗/西妥昔单抗的中位OS为9.3个月，使用免疫治疗为8.3个月，TPEx组则分别为7.1个月和11.6个月。

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在 TPEx 或 EXTREME 方案之后接受 IO 药物的患者生存期延长更多，并且与接受化疗/西妥昔单抗的患者相比，这些患者的中位总生存期也得到改善。约80 名患者在一线基于西妥昔单抗联合疗法之后使用 IO 药物所能获得的良好结果。并且在二线治疗中，比较两个方案之间自随机分配起的总生存期有明显的差异。在 EXTREME 组中并未发现总生存的差异，而与此相反在TPEx组中二线接受 IO治疗的患者与接受化疗/西妥昔单抗治疗的患者相比中位总生存期更长，且差异显著。这为一线使用TPEx方案后续再使用免疫治疗这一治疗方案顺序提供了有力的支持。
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小结
TPEx组患者的生活质量较EXTREME组有明显改善。探索性分析表明，基于紫杉烷的TPEx方案和随后的二线IO方案可为一线需要化疗的患者提供更长的中位OS，且毒性小于EXTREME方案。这种序贯治疗方案值得与以铂类+5FU+帕博利珠单抗为初始治疗的策略进行比较。

卡铂-西妥昔单抗应用于不适合EXTREME方案复发/转移性头颈部鳞癌患者疗效和耐受性
接受EXTREME方案标准一线治疗的复发/转移的头颈鳞癌患者中有一些本身体能状态（PS）不佳和/或有多种合并症因而无法耐受此方案或出现较严重的不良反应。自2007年以来，法国的研究团队使用EXTREME的简化方案来治疗这类患者，即使用卡铂和西妥昔单抗的联合。

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研究背景和设计

此次研究回顾性分析2007年至2017年在法国三家研究型医院采用简化版EXTREME方案治疗的所有复发/转移性头颈部鳞癌患者的病历，来评估简化版EXTREME方案在这些相对体弱人群中的疗效和耐受性。主要终点是总生存（OS），次要终点是无进展生存（PFS）、总缓解率（ORR）、预后因素和毒性。

研究共纳入103例患者，中位年龄为63，40%的患者PS 2-3也是本研究的特色，因为此部分患者通常不会被纳入临床研究。在研究期间给予3种不同的治疗方案，一种方案是每周使用卡铂剂量为 AUC 2，联合每周使用西妥昔单抗，约20%患者接受此方案。三分之一的患者接受每两周给药的第二种方案（卡铂剂量AUC 3），剩下约50%的患者使用每三周一次卡铂给药治疗，剂量为 AUC 5，联合每周一次西妥昔单抗的治疗方案。

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简化EXTREME方案

患者接受的中位治疗周期为5周期，23%患者使用西妥昔单抗进行了维持治疗。使用简化EXTREME方案的中位OS为7.2个月，中位PFS 3.7个月，ORR为38.4%，疾病控制率也高达63%。

研究发现皮肤毒性与总缓解率和总生存期相关这一点非常有趣。对于出现了任何等级的皮肤毒性的患者，他们的中位总生存期高于中位OS 7.2个月。此外体能状态良好评分为0-1的患者以及出现肿瘤缓解的患者的总生存期也更长。

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此方案耐受性良好，仅出现了25%的3-4级血液学不良事件，主要为血小板减少（12%）及中性粒细胞减少（1%），而此发生率仅为EXTREME试验中报告的一半。同时患者也出现了非血液学毒性，主要是1%的患者出现了皮肤毒性。而患者虚弱出现的次数超出了此前的预期及EXTREME方案。但研究者认为这一点可以理解，因为这些患者大部分都非常虚弱并且在治疗开始时体能状态不佳。

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小结
这是目前使用简化版EXTREME方案治疗头颈部鳞癌的最大患者队列。在这一体弱人群中，简化EXTREME耐受性良好，且具有高ORR。PS良好的患者生存期延长。值得注意的是，任何级别的皮肤毒性都与治疗效果显著相关。

参考文献
1.Guigay J,et al.TPSxtreme randomized trial: TPEx versus Extreme regimen in 1st line Recurrent/Metastatic Heand and Neck Squamous Cell Carcinoma（R/M HNSCC）. ASCO 2019.

2.Guigay J,et al.TPSxtreme randomized trial: TPEx versus Extreme regimen in 1st line Recurrent/Metastatic Heand and Neck Squamous Cell Carcinoma（R/M HNSCC）. ASCO 2020.

3.Huguet F,et al.Efficacy and tolerance of carboplatin-cetuximab in patents with metastatic or recurrent head and neck squamous cell carcinoma（HNSCC） unfit for EXTREME regimen.