冷冻消融技术在恶性肿瘤中的临床应用
恶性肿瘤是危及人类健康的主要致命物。作为我国乃至全世界最常见的恶性肿瘤，肺癌、肝癌、结直肠癌等的发病率及死亡率均居恶性肿瘤前列[1]。由于这些肿瘤其侵袭性强，早期即可发生多发转移，使得大部分患者在初诊时已失去手术根治的机会。例如肝细胞癌，能够接受根治性手术的病例仅占就诊病例的20%-30%，且手术切除后复发率高达 40%-70%[2] ；转移性肝癌多来源于胃、胰腺、肺、结直肠癌的转移，由于病灶往往为多发，失去外科手术切除的机会，化疗、手术、放疗、介入治疗的多学科治疗是目前治疗的主要方式。近年来，包括消融、栓塞、灌注化疗、放射性粒子植入等肿瘤介入治疗技术，因其具有对脏器功能影响少、创伤小、疗效确切、重复性好等特点，作为手术、药物化疗、靶向治疗之外的重要治疗手段，在肿瘤的综合治疗中得到了越来越广泛的应用。作为消融治疗的主要方式之一，肿瘤冷冻消融技术正逐步成为肝癌、肺癌等多种实体肿瘤的一个重要治疗手段。
冷冻消融治疗是怎样治疗肿瘤的呢？其主要作用机制为冷冻对靶组织的物理性杀伤灭活，冷冻引起微血管收缩、血栓形成导致微血管栓塞，冻融导致肿瘤细胞破裂及诱导特异性与非特异性的抗肿瘤免疫反应。例如在国际上常用的微创低温冷冻治疗设备-“氩氦刀”，主要是由美国和以色列的生产研制的，它采用针状冷冻器，利用氩气快速制冷，可使探针头处温度下降至 -140℃，然后使用氦气缓慢复温至20 ～40℃。这样肿瘤就在快速的冷冻和复温过程中，被“冻死”，然后崩解。
目前在国内，常用的冷冻消融技术除了“氩氦刀”外，还有我们国产自主研发的最新一代复合液氮冷热消融装备“康博刀”。它是由中科院理化所和海杰亚（北京）医疗器械有限公司共同研发的具有自主知识产权和核心竞争力的高端微创冷冻消融手术系统，核心性能参数与国际同类产品相比存在明显优势。2018年7月13日在北京大学肿瘤医院进行了首例康博刀冷冻治疗的临床应用，目前采用国内自主研发的深低温冷冻和高强度加热复合式治疗模式及技术解决方案，治疗系统最低冷冻温度可达-196℃，最高复温温度可达80℃以上，从而可以获得更大的消融范围，低压的系统安全性也更高。同时“康博刀”液氮制冷、酒精复温、运营成本低、整体工作性能优于氩氦刀，更适合于在我国临床推广和应用。
康博刀与氩氦刀等冷冻消融治疗的过程主要通过指趾减影血管造影机、CT、超声和磁共振等影像设备的引导和监视，在肿瘤的深层组织中插入一根或多根消融针，冷冻剂通过该针在压力和湍流作用下回收，导致被治疗的肿瘤深层组织内形成冰球，对于小于3cm，甚至3-5cm肿瘤，经过2次-3次冻融循环，就可完成治疗，更深层或直径更大的肿瘤则需进行多次冷冻治疗。手术通常持续一个多小时，治疗结束后，医生会给患者穿刺针孔处贴上了一个透明纱膜止血，手术就可以结束了，整个的过程大多可以在局麻下完成。
根据Cazzato, R.L等[3]分析近年来发表在国外的相关文献，表明消融手术是微创、安全、可重复的，并且不会中断或损害其他肿瘤治疗，目前主要应用于全身各种实体肿瘤，包括肝癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、肾癌、骨骼肌肉的恶性肿瘤等疗效确切，耐受性好，对于年老耐受差的肿瘤患者具有明显的优势。
我国2017版原发性肝癌诊疗规范将手术切除和消融列为早期肝癌可选治疗方案[4]，研究显示对于直径≤ 3.0cm 的肝细胞癌，局部消融与外科手术疗效无明显差异，使一些不适合手术切除的肝癌患者亦可获得根治机会[5]。对于单个直径3～5cm或2～3个直径<3 cm HCC，通过联合TACE治疗并选择适宜消融技术等，可提高治疗效果[6]，甚至可以达到和手术根治切除相似的长期生存。对于不能手术切除的中晚期肝癌或较大的肝脏肿瘤，规范合理地选用冷冻消融等微创介入治疗方式，并联合应用多学科、多种治疗方法进行综合治疗，很多患者也可以长期“带瘤生存”，生存期获得明显的延长，这些方面是目前的中晚期肝癌研究的热点。
肺癌在全球范围内死亡率占恶性肿瘤第一位[7]。肺叶切除术是治疗非小细胞肺癌（non-small cell lungcancer,NSCLC）黄金标准，然而大部分患者不适合外科手术。Moore、Yamauchi等[8、9]研究均表明经皮冷冻消融是不可切除性早期I期肺癌患者的合理选择，可保证患者生活质量。对于不能手术切除的晚期肺癌，冷冻消融治疗可有效改善症状，减少肿瘤负荷，同时提高患者生存质量，相较于射频、微波等热消融技术，在较大、临近胸膜、胸壁、合并疼痛、高龄的晚期患者中更有优势。同时为联合化疗、放疗、靶向等其他治疗提供可能。
在肾癌领域，目前欧洲泌尿外科协会（EAU）指南将经皮消融作为小型肾肿瘤（＜4cm）的治疗选择[10]，特别是不适合手术的老年或共病患者的T1a肿瘤。Whitson等人[11]比较了小于4cm且无远处转移证据的肾细胞癌患者行保留肾单位手术和肾消融的结果，发现两组患者的5年疾病特异性生存率相似（分别为98.3%和96.6%）。Azevedo等[12]的回顾性研究表明：PRCA是传统外科手术治疗小肾肿瘤的可靠替代治疗方式，中期证据同时显示良好的长期肿瘤效果，类似于肾切除术，但是主要并发症的风险最小。
近两年，以PD-1/PD-L1、CTLA4等肿瘤免疫靶向治疗的兴起，很大的改变了肿瘤治疗的临床实践，很多的临床指南得以修订。由于微创介入治疗在免疫效应T细胞释放活化、肿瘤PD-L1表达上调、减少Treg细胞等机制方面的优势作用，有希望扮演免疫治疗的“点火器”、 “鼓风机”作用，两者的联合治疗前景广阔，疗效值得期待。冷冻消融治疗在这方面更有明显的优势，其不仅能使大量的肿瘤组织坏死和凋亡，促进肿瘤特异性抗原释放至血液循环中，宿主免疫系统会产生针对原发性和转移性肿瘤的良好抗肿瘤免疫效应，从而导致原发肿瘤及远处转移灶消退，这种附加效应被称为“伴随效应”，被认为是与免疫治疗产生协同抗肿瘤作用的基础[13]。已有动物实验研究表明冷冻消融刺激机体产生抗肿瘤免疫反应，抑制肿瘤生长，结合特异性免疫治疗可促进和增强这种免疫效应[14、15]。但是目前冷冻消融联合免疫治疗的效果及安全性的临床证据还不充分，目前有多家临床中心均正在开展了相关临床研究。
因为肿瘤发生机制的多样性和复杂性给临床治疗带来了很大的困难，单一治疗方法很难取得好的疗效，多学科MDT模式下的综合治疗才是保证疗效、科学诊治的关键。包括“康博刀”等冷冻消融治疗在内的微创介入治疗可与外科、放疗、系统治疗的免疫治疗、靶向治疗、抗病毒治疗、中医药治疗等方法进行联合，以期达到更好的疗效、延长患者的生存、提高患者的生活治疗。
