CDE拟突破性疗法认定：DS-8201a治疗HER2阳性胃或食管胃结合部腺癌

2020年12月23日，国家药品监督管理局药品审评中心（NMPA CDE）公示第一三共/阿斯利康的靶向HER2抗体偶联药物trastuzumab deruxtecan（DS-8201a或T-DXd）拟突破性疗法资格，适应证为单药用于既往接受过一种或一种以上治疗方案的HER2阳性局部晚期或转移性胃或食管胃结合部（GEJ）腺癌成人患者的治疗；此次突破性疗法的纳入是基于其关键性Ⅱ期DESTINY-Gastric01研究。

关于DESTINY-Gastric01研究
该研究是一项开放、随机的Ⅱ期临床试验，入组标准为：年龄≥20，ECOG评分0～1分，局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管结合部腺癌，经包括氟尿嘧啶类、铂类、曲妥珠单抗的两种治疗方案治疗后出现疾病进展。按照2:1随机分组，分别给予DS-8201a（6.4mg/kg，每3周1次）或临床医师选择的化疗（紫杉醇或伊立替康单药）。主要研究终点：客观缓解率（ORR）；次要研究终点：总生存（OS）、中位反应持续时间（DOR）、无进展生存（PFS）、疾病控制率（DCR）和安全性等。

2017年11月至2019年5月，日本48个临床研究中心和韩国18个临床研究中心参与了该研究，共188例患者随机入组，187例患者接受了治疗，DS-8201a组125例vs化疗组62例。两组基线特征平衡。

研究结果显示，DS-8201a组ORR为51%，化疗组ORR仅为14%；两组确认的客观缓解分别为43%vs12%。

DS-8201a组与化疗组确认的DOR分别为11.3个月vs3.9个月，DCR分别为86%vs62%；两组的中位PFS分别为5.6个月（95%CI，4.3～6.9）vs3.5个月（95%CI，2.0～4.3）（HR=0.47）；中位OS分别为12.5个月vs8.4个月（HR=0.59；P=0.01），与化疗相比，DS-8201a降低死亡风险41%；12个月总生存率分别为52.1%和28.9%。

最常见的≥3级不良事件为中性粒细胞减少（DS-8201a组为51%，化疗组为24%）、贫血（38%vs23%）和白细胞计数下降（21%vs11%）。共有12例患者发生DS-8201a相关间质性肺病或肺炎。DS-8201a组出现1例药物相关性死亡（由于肺炎）；在化疗组中无药物相关性死亡发生。

关于DS-8201a
DS-8201a由第一三共和阿斯利康合作开发，是一种抗体-药物偶联剂，由一种人源化单克隆抗HER2抗体曲妥珠单抗、可水解的四肽连接链和细胞毒性拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd组成。其可选择性地与肿瘤细胞表面的HER2受体结合，引起抗体依赖性细胞毒作用（ADCC），使DS-8201a内吞进入细胞。细胞内的溶酶体酶切断多肽链并释放出负载的DXd，抑制拓扑异构酶I的活性，进而引发DNA损伤和细胞凋亡。