复发性或转移性头颈部鳞癌的免疫治疗：我们今天站在何处，未来何去何从？

现状介绍
我国每年新发病的头颈部肿瘤患者超过13.5万，死亡病例约为7万1，人数远超其他国家及地区，且呈逐年上升趋势。在头颈部鳞癌患者中，约50%会出现复发且多发生于2年内2-3。对于一线治疗失败的复发性或转移性头颈部鳞癌（r/m SCCHN）患者，其五年生存率仅3.6%4。由于头颈部肿瘤位置特殊，患者生活质量受到很大影响，因此亟需可延长生存期及提高生活质量（QoL）的药物。
国内外指南治疗推荐
纳武利尤单抗、帕博利珠单抗是获美国食品和药物管理局（FDA）和中国国家药品监督管理局（NMPA）批准的，可显著改善铂类方案治疗期间或之后出现疾病进展的r/m SCCHN生存预期与生活质量的免疫肿瘤药物，被国内外指南推荐：

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纳武利尤单抗 vs 帕博利珠单抗
纳武利尤单抗、帕博利珠单抗获FDA批准主要基于CHECKMATE-141、KEYNOTE-040两个试验：

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基于不同患者特征的治疗情况
肿瘤患者的基线特征一般较为复杂，随着个体化治疗时代的到来，临床医生应更加关注SCCHN患者的特殊性，如多数年轻患者为人乳头状瘤病毒（HPV）阳性，并且随着预期寿命的提高老年患者的比例逐渐提高，亚洲 vs 非亚洲患者的差异性及接受免疫治疗前的用药方案等，纳武利尤单抗的CheckMate－141试验针对患者的分层较为全面：
总人群5
CheckMate－141试验包括了不论PD-L1表达和HPV状态的经铂类治疗失败的r/m SCCHN患者，结果证实经纳武利尤单抗治疗的患者可观察到持续的总生存获益，与研究者选择的标准治疗（多西他赛、甲氨蝶呤或西妥昔单抗）相比，纳武利尤单抗：
①两年生存率提高近3倍（16.9% vs 6.0%）；
②中位生存期延长至7.7个月（vs 5.1个月）；
③死亡风险降低32%。
PD-L1表达状态5
在头颈部鳞癌PD-L1表达阳性（≥1%）的亚组中，纳武利尤单抗带来的生存获益更为显著：
①两年生存率提高超5倍（18.5% vs 3.4%）；
②中位OS延长近一倍（8.2个月 vs 4.7个月）；
③死亡风险降低45%。
HPV状态5
纳武利尤单抗对HPV阳性和HPV阴性肿瘤患者的OS益处均得到观察，并可长期（2年）获益：
HPV阳性亚组OS：9.1个月 vs 4.4个月；
HPV阴性亚组OS：7.7个月 vs 6.5个月；
两个亚组死亡风险均降低了约40%；
先前接受西妥昔单抗治疗情况6
不管先前是否使用西妥昔单抗治疗，纳武利尤单抗似乎都比IC显著改善疗效：
先前未接受西妥昔单抗治疗中位OS：7.1个月 vs 5.1个月；
先前未接受西妥昔单抗治疗中位OS：8.2个月 vs 4.9个月。
亚洲人群7
在该亚组分析中，与铂类难治性复发或转移性SCCHN的亚洲患者相比，纳武利尤单抗与常规治疗相比，具有生存优势的趋势，并且通常具有良好的耐受性。这些发现与全球研究的结果一致。

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≥65岁老年人群8
纳武利尤单抗疗法在≥65岁SCCHN患者中显示了有效性、持久性反应和可管理的安全性，提示在选择二线免疫治疗时，年龄不应是一个关键因素。这些数据支持纳武利尤单抗在铂治疗后复发/转移SCCHN的年轻和老年患者中的应用。

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生活质量
头颈部鳞癌患者由于与治疗有关的面部容颜受损或言语，饮食或饮水障碍而比其他多种癌症患者承受更大的心理困扰，生活质量大幅下降。因此，治疗预后的改善及提高生活质量（QoL）成为选择SCCHN患者治疗方案的重要考量因素，免疫治疗的进步显著改善了SCCHN的QoL。

CheckMate 141研究显示：纳武利尤单抗3-4级治疗相关严重不良事件发生率较标准治疗组下降60%；欧洲癌症研究与治疗组织生活质量核心量表（EORTC QLQ-C30）及其头颈部肿瘤子量表（EORTC QLQ-H&N35），以及欧洲五维生活质量量表（EQ-5D-3L）量表结果一致显示：纳武利尤单抗治疗可明显改善SCCNH患者生活质量，纳武利尤单抗在治疗第9周或第15周被观察到可显著改善患者生理疼痛、张口问题、认知及社交功能，患者总体健康状况维持或改善的时间延长至对照组的近2倍10。

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未来展望
由于头颈部肿瘤的系统治疗仍然是现代肿瘤学研究的前沿领域，未来是充满挑战的。

在个性化医疗时代，我们应该摒弃“一刀切”的概念，根据患者临床特征，如老年、衰弱、少转移和生物标志物等临床特征来制定针对性治疗策略；此外还应考虑在免疫系统调节（如NK细胞抑制剂、替代检查点、过继T细胞疗法、疫苗方法等）和新分子靶点（如CKD：细胞周期蛋白依赖激酶、WEE1激酶）等方面深入探寻替代策略；同时也应进一步探讨放疗、化疗、靶向、免疫等联合治疗方案，因为它们开辟了新的可能性，增强了新型药物的治疗谱，并可轻松地与纳米药物转运等创新技术相结合，可为患者带来更大获益。
参考文献
1. Cancer Statistics in China, 2015. CA CANCER J CLIN 2016;00:00–00
2. Radiother Oncol 2009;92:4-14.
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5. Oral Oncol. 2018 Jun;81:45-51.
6. Clin Cancer Res. 2019 Sep 1;25（17）:5221-5230.
7. Oral Oncol. 2017 Oct;73:138-146.
8. Oral Oncol. 2019 Sep;96:7-14.
9. Lancet Oncol. 2017 Aug;18（8）:1104-1115.
10. 2017 Aug;18（8）:1104-1115.