非小细胞肺癌钻石突变ALK靶向药物年终总结
非小细胞肺癌（NSCLC）是引领驱动基因发现和靶向药物研发的重要癌种。
大家耳熟能详的间变性淋巴瘤激酶（ALK）就是NSCLC的靶点之一。
作为“钻石突变”，ALK是罕见，同时靶向治疗的疗效又是非常可观的。
近年来，针对ALK靶向治疗的进展非常快，多代药物的研发，更是丰满了ALK靶向治疗的内涵（图1）。
图1 ALK抑制剂汇总
到了年底，各家单位都要召开年终总结大会了，那么对于ALK靶向治疗，今年发生了哪些重要的事情？
总体来讲，二三代药物都在忙着抢占一线地位，为了获批一线指征，它们纷纷与经典的第一代ALK抑制剂克唑替尼（Crizotinib）进行头对头比较。
当然，新一代药物总体表现都非常不错。此外，脑转移在ALK突变NSCLC基线和治疗过程中容易出现，而新一代药物的颅内疾病控制情况较好。
下面，我们就开始ALK抑制剂2020年度的总结。
第一章 阿来替尼（Alectinib）：首当其冲的二代ALK抑制剂
ALEX研究是首个ALK抑制剂头对头比较、用于评估对ALK阳性NSCLC一线治疗疗效的临床研究，而其主角，便是阿来替尼。
在今年ASCO会议上，ALEX研究最新的总生存（OS）数据公布。
克唑替尼的数据很不错，但阿来替尼却超过了它，两条曲线明显分开——阿来替尼的5年OS率高达62.5%（图2）！
这意味着，ALK阳性晚期NSCLC接受阿来替尼后，十个人中有六人可以活过5年！而OS曲线近于水平，呈现“拖尾”，进一步表明这些患者可能活过更长的时间，使ALK突变NSCLC的慢性化成为可能。
图2 2020年ASCO会议上报道的ALEX研究OS更新数据[1]
无论治疗前有没有脑转移，接受阿来替尼均较克唑替尼有明显获益。
基线存在脑转移人群接受阿来替尼，其无进展生存时间（PFS）可较克唑替尼延长3倍多（25.4月 vs 7.4月）。
目前，阿来替尼已获批ALK突变NSCLC的一线治疗。
第二章 布加替尼（Brigatinib）：一线可以，阿来耐药也可以
布加替尼对克唑替尼耐药后的治疗有很好的效果。
但现在它一线也可以了！布加替尼和克唑替尼的头对头比较在ALTA-1L研究中进行，在更新的中期分析中，布加替尼优于克唑替尼，其中位PFS为24个月（克唑替尼11个月），较克唑替尼疾病进展风险降低51%。
今年ASCO生物标记物分析表明，布加替尼治疗EML4-ALK融合基因变体V1、V2、V3亚型，疗效均优于克唑替尼（表1）。
NCCN已将布加替尼列入ALK突变NSCLC的一线治疗。
表1 布加替尼vs克唑替尼治疗不同EML4-ALK亚型的效果[2]
不光一线可以，布加替尼对阿来替尼耐药也可以。同为二代药，布加替尼可治疗阿来替尼耐药，客观缓解率达30%、疾病控制率达70%以上（表2），这为临床提供耐药后治疗新选择。
表2 布加替尼针对阿来替尼耐药后ALK突变NSCLC的疗效[3]
第三章 塞瑞替尼（Ceritinib）：全线覆盖，随餐口服减量增效
ASCEND-3研究针对既往化疗失败，但从未进行过ALK抑制剂治疗的患者，基线有4成患者存在脑转移。
中位PFS为19.4月，而最新的中位OS表现非常出色，为51.3个月（图3），充分显示塞瑞替尼对基线脑转移人群的潜在疗效。
图3 塞瑞替尼用于未接受过ALK抑制剂的OS曲线[4]
在最初临床研究中，部分患者接受750mg塞瑞替尼口服剂量后，胃肠反应大，ASCEND-8研究的开展即探讨塞瑞替尼新的给药方式。
科学家发现，450mg随餐口服，在降低毒副反应的同时，疗效优于750mg ，大大提高患者依从性（图4）。
目前，塞瑞替尼已获批ALK阳性NSCLC一线治疗，适应症覆盖全线。
图4 塞瑞替尼450mg随餐PFS结果[5]
第四章 劳拉替尼（Lorlatinib）：压轴的皇冠级药物
劳拉替尼可以说是一个“终极神药”，早先就有研究表明，其对一代、二代ALK抑制剂耐药突变均具有很好的控制效果，目前已在国际上获批，作为接受前代ALK抑制剂耐药后的治疗选择。
当然，它并不满足后线治疗，要进军一线，当然也是和经典ALK-TKI克唑替尼进行PK。
今年9月份召开的ESMO会议，报道了CROWN研究的期中分析结果。
与克唑替尼相比，劳拉替尼一线治疗ALK阳性NSCLC的疾病进展或死亡风险降低达72%。
两条PFS曲线非常清晰的分开，接受劳拉替尼治疗的患者，1年时仍有近8成处于未进展状态。
劳拉替尼颅内客观缓解率高达82%，是克唑替尼的3倍多！基线时就存在脑转移的患者，接受劳拉替尼后有7成颅内病灶几乎消失（CR），提示劳拉替尼具有很强的颅内病灶缓解效果。
这些结果均有助于劳拉替尼获批一线治疗指征。
图5 CROWN期中分析，主要研究终点PFS [BICR]在劳拉替尼组获益明显[6]
第五章 恩莎替尼（Ensartinib）：国产ALK抑制剂大放异彩
最后，不得不提一下国产ALK抑制剂恩莎替尼。
eXalt3研究中，恩莎替尼治疗ALK突变NSCLC的中位PFS是克唑替尼的2倍（25.8月 vs 12.7月）（图6），且对颅内病灶控制效果好（颅内缓解率64% vs 21%）[7]。
其后续研究结果，非常值得我们期待。
图6 恩莎替尼比对克唑替尼eXalt3研究的PFS数据
[BICR，ITT人群][7]
结语
如此多的进展，那对ALK突变的晚期NSCLC，药物应该怎么选？
诚然，目前ALK领域进展很快，很多药物有了进入一线强有力的证据，为ALK突变NSCLC的慢性化提供了很多依据。
但在临床上，我们应该遵从个体化的原则，由临床医生根据检测结果，商定最佳治疗方案，从全程的角度，为每位患者提供最佳治疗选择。
我们也期待新的一年中，ALK靶向药领域更加精彩的进展。
声明：本资料中所涉及的信息仅供参考，请遵循医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。
参考文献
[1] Updated overall survival（OS） and safety data from the randomized, phase III ALEX study of alectinib（ALC） versus crizotinib（CRZ） in untreated advanced ALK+ NSCLC. 2020 ASCO. Poster 8518.
[2] Correlation of baseline molecular and clinical variables with ALK inhibitor efficacy in ALTA-1L. 2020 ASCO. Poster 9517.
[3] Brigatinib in Japanese ALK positive NSCLC patients previously treated with ALK tyrosine kinase inhibitors: J-ALTA. 2020 ASCO. Poster 9537.
[4] Final Overall Survival and Other Efficacy and Safety Results From ASCEND-3: Phase II Study of Ceritinib in ALKi-Naive Patients With ALK-Rearranged NSCLC.
J Thorac Oncol. 2020; 15（4）: 609-617.
[5] Efficacy and Safety of Ceritinib（450 mg/d or 600 mg/d） With Food Versus 750-mg/d Fasted in Patients With ALK Receptor Tyrosine Kinase（ALK）-Positive NSCLC: Primary Efficacy Results From the ASCEND-8 Study. J Thorac Oncol. 2019; 14（7）: 1255-1265.
[6] Lorlatinib vs Crizotinib in the First-line Treatment of Patients with Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: Results of the Phase 3 CROWN Study. 2020 ESMO Abstract LBA2.
[7] Phase 3 Randomized Study of Ensartinib vs Crizotinib in Anaplastic Lymphoma Kinase（ALK）-Positive NSCLC Patients: eXalt3. 2020 WCLC Virtual Presidential Symposium, Abstract 2.
