瑞金医院卢敏团队实质性获得靶向治疗领域的圣杯 p53靶向化合物

北京时间2020年12月25日凌晨0时，Cancer Cell在线发表了肿瘤靶向治疗领域重磅论文——Arsenic Trioxide Rescues Structural p53 Mutations through a Cryptic Allosteric Site，报道了科学界和制药界40年来首个实质性的有高活性、有原子水平机制的p53靶向化合物，有望开拓抑癌蛋白靶向治疗领域。

上海交通大学医学院附属瑞金医院上海血液学研究所卢敏、英国牛津大学Xin Lu为该论文的共同通讯作者，陈硕、吴佳乐、梁颖、唐亿钢为共同第一作者。

p53被广泛称为“精准医疗领域的圣杯”。在所有癌症患者的大规模测序中，p53都是癌症中突变频率最高的蛋白，且远高于其余任何蛋白（Nature，2013）。在分子生物学历史上，p53是所有领域中被研究最多的蛋白，且远超其余任何蛋白（Nature，2017）。p53还是过去20年来每一年被引用次数排名第一且远超其余任何蛋白的“明星蛋白”（Nature，2017）。

p53在癌症中具有高达50%的突变率，意味着突变型p53靶向药物理论上可用于全球50%的癌症患者上，该群体远高于目前所有100个在临床上使用的靶向药物的适用群体的总合——2-13%癌症患者（Nature，2016；New England Journal of Medicine, 2016）。因此，p53靶向药物被科学界和工业界广泛地称为“靶向药物的圣杯”。

p53在分子生物学领域的位置

p53靶向药物被广泛称为靶向药物的圣杯

截止目前，国际上至少有45个团队进行以p53突变为治疗靶点的靶向化合物研究（研发）（Nature reviews clinical oncology, 2017）。然而，p53没有可供化合物结合的口袋、复活抑癌蛋白缺乏理论支持和成功先例。这两项科学瓶颈几十年来始终无法克服。

靶向p53长期存在无口袋，无逻辑这两项科学难题

该论文鉴定出p53功能恢复化合物三氧化二砷（ATO），提供了解决这两个问题的范例。尽管p53表面缺乏一个合适的结合口袋，但p53蛋白内部的强疏水大侧链的氨基酸随着物种进化变成了中等疏水小侧链的Cys，使人类p53内部形成一个空腔，可作为化合物的结合口袋，这解决了p53“无口袋”这个难题。

另一方面，p53蛋白内部形成空腔，造成整体结构不稳定，一旦维持p53结构的氨基酸发生突变（约30%癌症患者含有这类突变），蛋白将倾向于不折叠成三级结构，进而失去抑癌功能；砷原子填补该空腔并用三个共价键强有力稳定该空腔，使p53结构异常稳定，这逻辑性恢复了结构突变型p53的功能，解决了“靶向p53无逻辑”这一难题。

砷原子结合p53内部进化出来的空腔，稳定p53三级结构，解决了无口袋、无逻辑这两项科学难题

论文展示的数据表明，ATO对p53热力学稳定性、蛋白折叠、转录活性等各项指标上的恢复效率，均在若干数量级上优于已报道的p53功能恢复化合物。

ATO恢复p53各项指标的量化数据

ATO恢复p53蛋白折叠能力

p53在全球一半癌症患者发生突变，在我国五大高发肿瘤（肺癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌）上的突变率超过40%，在卵巢癌、小细胞肺癌、肺鳞癌、食管癌、头颈癌上的突变率超过80%。因此，砷剂老药新用具有广阔的应用前景。然而，论文指出，ATO只能靶向部分结构突变型p53，将来的临床试验需精准入组患者。

ATO靶向p53具有广泛的应用范围，但需精准入组病人

卢敏表示，ATO是我国和FDA获批药物，历史上很多团队所使用的化合物库中均含有ATO，但都没有筛到这个化合物，可能是因为对造成p53功能缺失的上千个突变的分型不够精准。ATO靶向p53的准确的说法应该是：ATO靶向“p53”中的“突变型p53”中的“结构突变型p53”中的“蛋白内部大侧链变成小侧链的结构突变型p53（比如V272M可以被完全恢复，V272R就完全不可恢复）”。因此，临床治疗或临床试验需深度精准地挑选p53突变患者，谨慎使用砒霜ATO。为此，团队近年来克隆了癌症中突变频率最高的800个p53突变并基本完成了ATO对其的蛋白折叠、转录活性、细胞增殖活性、抗xenograft活性的恢复效果测定。

尽管DNA damaging化疗药物在国际上使用较少，但在我国仍被广泛使用。p53突变往往是这些药物原发耐药或继发耐药的主要原因（比如p53突变的血液肿瘤患者化疗基本无效；化疗耐药的病人往往是因为p53在治疗过程中发生突变）。因此，ATO单用，或者联用化疗药物有可能造福较大患癌群体。

该发现获若干底层专利簇并进入国家阶段，启动转化和临床试验。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.11.013