谢幸教授 卵巢癌治疗进展盘点
专家简介
谢幸 教授
浙江大学医学院附属妇产科医院教授、主任医师
中华医学会妇科肿瘤学分会主任委员
人民卫生出版社国家规划教材《妇产科学》（第8、9版）主编
2020年度卵巢癌治疗进展盘点
王芬芬，谢幸
浙江大学医学院附属妇产科医院
卵巢上皮性癌（以下简称“卵巢癌”）发病率约占所有女性恶性肿瘤的2.5%，约70％患者在初诊时已是晚期。早期卵巢癌的5年生存率可达93%，但晚期卵巢癌预后不良，5年生存率不足30%。卵巢癌致死率居女性生殖系统肿瘤的首位[1]。
以R0切除为目标的初次手术和以铂类为基础的联合化疗是标准的卵巢癌初始治疗。随着手术理念和技术的进步以及分子靶向药物的应用，近年来卵巢癌的预后发生了令人鼓舞的变化。盘点2020年卵巢癌治疗进展的重点主要集中在靶向治疗和手术治疗两个部分。
一
新发卵巢癌
1、药物治疗
化疗是绝大多数卵巢癌不可或缺的初始治疗手段，其中以铂类为基础的联合化疗是推荐的一线方案。NCCN指南（2020.V1）更新了对化疗方案的推荐方式，各种一线化疗方案不再平行推荐，而是改为对不同分期和组织学类型的肿瘤按等级推荐，分为首选方案、其他推荐方案和特定情形可选用的方案。譬如，紫杉醇联合卡铂、含或不含贝伐珠单抗是II-IV期高级别浆液性癌、G2/3子宫内膜样癌、透明细胞癌和癌肉瘤的首选方案。NCCN新的推荐方式对临床选择化疗方案有更强的指引性。
传统的紫杉醇联合卡铂方案是间隔3周给药。2011年日本的一项研究（JGOG-3016）显示，剂量密集型紫杉醇周疗联合卡铂3周疗对比紫杉醇联合卡铂3周疗显著延长卵巢癌患者PFS时间和OS时间[2]。但这一结果并未能在其他临床试验中得到证实（2014年MITO7和2016年GOG-0262）。2020年ESMO会议公布了一项欧洲的临床研究（ICON8）结果，该研究将IC-IV期卵巢癌的一线化疗随机分为三组，组1（522例）：卡铂（AUC5）联合紫杉醇（175 mg/m2）,Q3W；组2（523例）：卡铂（AUC5），Q3W，联合紫杉醇（80 mg/m2）,QW；组3（521例）：卡铂（AUC2）联合紫杉醇（80 mg/m2）,QW。三组患者的中位PFS时间分别为17.4个月、20.1个月、20.1个月，中位OS时间分别为47.4个月、54.1个月、53.4个月，组间比较均无统计学差异，提示无论紫杉醇单一周疗还是紫杉醇和卡铂联合周疗都未能比标准的3周化疗带来更多的生存获益。
免疫检查点抑制剂已经在多种实体瘤中显示出了疗效。在卵巢癌标准一线化疗的基础上，联合应用PD-1/PD-L1抑制剂能否改善患者预后是近年备受关注的课题。2020年SGO会议上报道了一项III期随机对照研究（Javelin Ovarian 100）。该研究纳入新诊断的III-IV期卵巢癌患者（N=998），按1∶1∶1随机分组，组1（332例）：卡铂联合紫杉醇、Avelumab维持治疗，组2（333例）：卡铂和紫杉醇联合Avelumab、Avelumab维持治疗，组3（335例）：卡铂联合紫杉醇。三组患者的PFS时间比较没有统计学差异，提示在标准化疗中加入PD-L1单抗并不额外获益。
ICON-7和GOG-218研究已经显示，在标准化疗中加入贝伐珠单抗、再用贝伐珠单抗维持治疗，患者有较好的生存获益。在此基础上再联合PD-1抑制剂能否进一步获益也是近年受到关注的课题。一项III期随机对照研究（IMagyn050）在今年ESMO会议上公布结果。该研究纳入新诊断III-IV期卵巢癌（N=1301），1∶1分组，对照组接受卡铂、紫杉醇、贝伐珠单抗和安慰剂联合化疗、贝伐珠单抗和安慰剂维持治疗，试验组接受卡铂、紫杉醇、贝伐珠单抗和Atezolizumab联合化疗、贝伐珠单抗和Atezolizumab维持治疗。两组比较未发现研究组患者比对照组PFS时间延长，OS数据尚未成熟。
以上研究显示，紫杉醇联合卡铂、含或不含贝伐珠单抗3周疗方案仍然是新发卵巢癌一线化疗的首选，至今还没有证据显示，改变给药方式或联合PD-1/PD-L1抑制剂可以有额外的生存获益。
2、维持治疗
2019年，根据SOLO-1研究结果，NCCN指南推荐奥拉帕利可用于BRCA突变的II-IV期卵巢癌的一线维持治疗。2020年，根据PRIMA和PAOLA-1研究的结果，NCCN指南推荐依据一线化疗是否含贝伐珠单抗以及肿瘤是否存在BRCA突变，分别采用尼拉帕利或奥拉帕利一线维持治疗，并首次提出检测HRD状态可以提示PARP抑制剂治疗的获益程度。2020年，中华医学会妇科肿瘤学分会也发布了《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南》，该指南依据HRD状态和一线化疗是否含贝伐珠单抗，推荐使用尼拉帕利或奥拉帕利一线维持治疗。初次手术联合含铂化疗并一线维持治疗正在成为新发卵巢癌初始治疗的新模式。
SOLO-1研究是一项针对III-IV期BRCA突变的新发卵巢癌联合或不联合奥拉帕利一线维持治疗的随机对照研究。2020年SGO会议公布了SOLO-1的5年随访结果：接受奥拉帕利一线维持治疗的患者中位PFS时间达56.0个月，而接受安慰剂者仅为13.8个月；接受奥拉帕利维持治疗的患者相比安慰剂者的PFS时间延长了42.2个月，疾病进展风险降低了67%。本次会议还报告了PRIMA研究的新数据（成熟度47%）：尼拉帕利一线维持治疗组比安慰剂组不仅能延长总体人群的PFS时间，还能延长一线治疗结束至第一次后续治疗时间（TFST）（18.6个月∶12.0个月）。
贝伐珠单抗和PARP抑制剂一线维持治疗开启了卵巢癌初始治疗的新模式。相比贝伐珠单抗，PARP抑制剂的患者获益更显著、耐受性更好。随着对卵巢癌一线维持治疗各项临床试验随访时间的延长，新数据也在不断积累，而这些新数据的发布进一步夯实了原有的证据。但PARP抑制剂的作用机制是合成致死，其对BRCA突变型/HRD阳性的患者疗效显著，而对BRCA野生型/HRD阴性的患者并未显示出比贝伐珠单抗更优的生存获益。PRIMA研究显示，尼拉帕利对比安慰剂PFS时间仅延长3个月。PAOLA-1研究显示，奥拉帕利联合贝伐珠单抗对比贝伐珠单抗单药没有额外的PFS获益。尽快推广BRCA和HRD检测，有助于PARP抑制剂一线维持治疗的精准实施。
二
铂敏感复发卵巢癌
1、二次减瘤术
早在2006年，一项回顾性研究（DESKTOP I）显示[3]，对铂敏感复发卵巢癌实施二次减瘤术，若达到R0切除，患者中位PFS时间可达45.2个月。但在2019年，新英格兰医学杂志发表了一项III期随机对照研究（GOG-0213）[4]，对比铂敏感复发卵巢癌二次手术后再化疗与直接化疗对生存的影响，结果发现两组患者的中位OS时间和中位PFS时间均无统计学差异，即使达到R0切除，也不影响患者的预后。这一结果改变了既往对铂敏感复发卵巢癌实施二次减瘤术意义的认知。
2020年ASCO会议又公布了两项评价二次减瘤术治疗铂敏感复发性卵巢癌的随机对照研究结果。一项为国际多中心III期随机对照研究（DESKTOP III），该研究共入组407例含铂化疗后≥6个月复发、AGO评分阳性（身体状态良好，初次手术后无残留，腹水≤500 ml）的患者，1∶1随机进入二次减瘤术联合化疗组和单纯化疗组。最终结果显示，二次减瘤术联合化疗组患者的中位OS时间为53.7个月，单纯化疗组为46.2个月，中位PFS时间分别为18.4个月∶14个月，均达统计学差异。亚组分析显示，R0切除者的中位OS时间为60.7个月，与单纯化疗组相比获益超过12个月，而非R0切除者的中位OS时间仅为28.8个月，提示二次减瘤术只有达到R0切除才有OS获益。
另一项III期随机对照研究（SOC-1）来自中国。该研究入组357例铂敏感复发卵巢癌患者，全部符合含铂治疗后≥6个月和复发评分（PET-CT及iMODEL评估）预估可达到R0切除的条件，结果显示，二次减瘤术联合化疗组和单纯化疗组的PFS时间分别为17.4个月和11.9个月，TFST分别为18.1个月和13.6个月；亚组分析显示，PFS时间在R0切除组为19.2个月，R1切除组为12.6个月，化疗组11.9个月，提示二次减瘤术达到R0切除可有生存获益。
铂敏感复发卵巢癌比铂耐药复发卵巢癌有更好的预后，应采取更为积极的治疗策略，其中再次手术是需要首先考虑的一个选项。但治疗前的评估非常重要，对估计可耐受手术、并能达到R0切除的患者，应该实施二次减瘤术。初次手术达到R0切除和腹水量≤500 ml是两个主要的评估依据。铂耐药复发或估计不能R0切除者，应选择直接化疗。选择合适的患者和合适的治疗团队、才能使二次减瘤术获得良好的治疗结局。
2、维持治疗
铂敏感复发卵巢癌含铂化疗后接受PARP抑制剂维持治疗已是被广泛接受的治疗模式。SOLO-2研究是继Study19之后的一项关于PARP抑制剂用于铂敏感复发卵巢癌的III期临床试验，该研究针对BRCA胚系突变、铂敏感复发卵巢癌含铂化疗达到CR或PR者，对比奥拉帕利和安慰剂维持治疗对PFS的影响。2020年ASCO会议公布了SOLO-2研究的OS数据，结果显示，奥拉帕利维持治疗组的中位OS时间为51.7个月，安慰剂组为38.8个月。OS时间延长12.9个月，死亡风险降低36％，22％的患者接受奥拉帕利治疗时间超过5年，在第5年时奥拉帕利组仍有42％的患者存活。
尼拉帕利被推荐用于铂敏感复发卵巢癌的维持治疗的证据来自NOVA研究。2020年ESMO会议公布了一项来自中国人群的铂敏感复发卵巢癌接受尼拉帕利维持治疗的III期随机对照研究（NORA），共纳入265例患者，2∶1分别接受尼拉帕利对比安慰剂维持治疗。在采用初始固定剂量300 mg入组16例受试者后，采用尼拉帕利个体化起始剂量，基线体重＜77 kg或血小板计数＜150 000/ul者，起始剂量200 mg，每日1次，否则起始剂量300 mg，每日1次。
结果显示，尼拉帕利组与安慰剂组的PFS时间分别为18.3个月和5.4个月，HR=0.32；亚组分析显示，gBRCA突变组的PFS时间尚未达到，而对照组为5.5个月；非gBRCA突变组的PFS时间分别为11.1个月和3.9个月。相比NOVA固定起始剂量，NORA的个体化起始剂量提高了尼拉帕利的用药安全性，尼拉帕利组的不良反应尤其是血液学毒性（如血小板计数降低或贫血等）显著低于NOVA研究报道的相关数据。
该两项研究的意义在于：第一，首次观察到PARP抑制剂维持治疗用于BRCA胚系突变铂敏感复发卵巢癌获得了OS延长。虽然符合该情形的患者是卵巢癌中预后最好的一部分，但毕竟使我们看到了“治愈”至少部分卵巢癌的曙光。第二，药物耐受性对维持治疗尤为重要。NOVA研究虽然显示了尼拉帕利有显著的生存获益，但不良反应相对较多。NORA研究证明了，至少对于中国人群，采用个体化的尼拉帕利起始剂量可以在不影响疗效的前提下，减少不良反应的发生，提高患者的耐受性。
三
去化疗治疗
卵巢癌的复发特点是随着复发次数的增加，复发间隔越来越短，再次复发的概率也越来越高。对于多次复发的卵巢癌，采用靶向药物去化疗（chemo-free）治疗是一种选择。NCCN指南推荐贝伐珠单抗、各种PARP抑制剂或Pazopanib用于铂敏感复发卵巢癌的后线治疗。
2020年ASCO会议公布的一项研究（AVANOVA2）对比了尼拉帕利联合贝伐珠单抗（n=48）与尼拉帕利单药（n=49）用于铂敏感复发卵巢癌，结果显示，联合用药组中位PFS时间为12.5个月，尼拉帕利单药组为5.5个月，联合用药降低复发风险66％，而且无论HRD状态和无化疗间期的长短，患者均有不同程度的获益。
2020年ASCO会议还公布了一项III期随机对照研究（GY004），该研究采用奥拉帕利单药、奥拉帕利联合西地尼布对比由医师选择的含铂化疗治疗的铂敏感复发卵巢癌，共565例患者按1∶1∶1入组，结果发现，与含铂化疗相比，无论奥拉帕利单药还是奥拉帕利联合西地尼布治疗均未显示PFS时间和OS时间延长，虽然奥拉帕利在BRCA胚系突变者中显示出了显著的临床活性。
即使是铂敏感复发卵巢癌，随着复发次数的增加，不仅可选择的化疗药物越来越少，而且患者对化疗药物的反应性和耐受性也越来越低，采用靶向药物去化疗治疗无疑是一个选择。根据已有的报道，各种靶向药物用于2线或以上化疗失败后的铂敏感复发卵巢癌均有一定疗效。但证据多来自小样本、单臂或对照非铂化疗（SOLO3）研究[5]，唯一一项去化疗和标准含铂化疗的对照研究（GY004）并未显示生存获益，选用PARP抑制剂还受到BRCA或HRD状态的限制。选择不同机制的多个靶向药物联合应用或靶向药物联合其他药物也许是去化疗治疗的一个方向。
总之，靶向治疗和手术治疗是2020年卵巢癌治疗进展的重点。卵巢癌正在从不治之症演化为慢性疾病。期待新的一年有更多进展，为更多卵巢癌患者带来福音。
参考文献
[1] Siegel R L, Miller K D, Jemal A. Cancer statistics, 2020[J]. CA Cancer J Clin, 2020, 70（1）:7-30.
[2] Katsumata N, Yasuda M, Isonishi S, et al. Long-term results of dose-dense paclitaxel and carboplatin versus conventional paclitaxel and carboplatin for treatment of advanced epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer（JGOG 3016）: a randomised, controlled, open-label trial[J]. Lancet Oncol, 2013, 14（10）:1020-1026.
[3] Harter P, du Bois A, Hahmann M, et al. Surgery in recurrent ovarian cancer: the Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie（AGO） DESKTOP OVAR trial[J]. Ann Surg Oncol, 2006, 13（12）:1702-1710.
[4] Coleman RL, Spirtos NM, Enserro D, et al. Secondary Surgical Cytoreduction for Recurrent Ovarian Cancer[J]. N Engl J Med, 2019, 381（20）:1929-1939.
[5] Penson RT, Valencia RV, Cibula D, et al. Olaparib Versus Nonplatinum Chemotherapy in Patients With Platinum-Sensitive Relapsed Ovarian Cancer and a Germline BRCA1/2 Mutation（SOLO3）: A Randomized Phase III Trial[J]. J Clin Oncol, 2020, 38（11）:1164-1174.
