肿瘤相关巨噬细胞：抗癌靶点治疗的潜在治疗方法
一、研究背景
已知巨噬细胞是多功能抗原呈递细胞，并且在炎症中起关键作用。巨噬细胞大量浸润到恶性肿瘤组织中（所谓的肿瘤相关巨噬细胞[TAMs]），并且在过去十年中的许多研究表明，巨噬细胞具有癌变功能并且与肿瘤进展密切相关。
已经显示通过与肿瘤细胞相互作用而分化的肿瘤巨噬细胞参与免疫抑制，侵袭和转移。与这些功能一致，使用人类肿瘤样本的研究表明，在许多种恶性肿瘤中，较高密度的巨噬细胞，特别是具有M2表型的巨噬细胞，与较差的临床预后密切相关。
TAM本身的浸润或TAM的极化途径被认为是恶性肿瘤治疗的新治疗靶点。
二、研究内容
1.巨噬细胞的功能和异质性
经典活化的巨噬细胞显示出炎性功能，而替代地活化的巨噬细胞显示出抗炎功能。这些巨噬细胞分别称为经典激活（M1）或替代激活（M2）巨噬细胞（图1）。
这个M1 / M2概念可以轻松解释巨噬细胞的异质性。肿瘤微环境中巨噬细胞表型的具有复杂性，它似乎由具有广泛极化特征或激活状态的各种种群组成，因此有必要进行更多的研究以更好地对巨噬细胞进行分类。
另一方面，研究者进行的体外研究表明CD163和CD204 个体之间的表达水平存在实质性差异，该结果可能表明人类疾病中的M1 / M2平衡取决于个体遗传背景之间的差异。
2. 肿瘤相关巨噬细胞（TAM）在恶性肿瘤中的意义
众所周知，包括巨噬细胞在内的许多白细胞都浸润到肿瘤组织中，这些细胞与成纤维细胞和血管内皮细胞一起形成了肿瘤微环境（图2）
使用鼠类肿瘤模型进行的研究显示肿瘤较小时，来自周围组织的常驻巨噬细胞会在肿瘤内和周围积累，并被肿瘤细胞衍生的趋化分子吸引到那里，随着肿瘤大小的增加和肿瘤内血管网络的形成，血流中循环的单核细胞浸润到肿瘤组织中并成熟为TAM，TAM包括多种巨噬细胞亚型，具体取决于肿瘤微环境的细胞因子平衡。
最近的许多研究证明了TAM的促肿瘤功能。许多利用不同组织学类型和位置的肿瘤样本进行的免疫组织化学研究表明，总TAM或M2 TAM数量越高，临床预后越差。TAM或M2 TAM的较高密度似乎与某些类型的肿瘤细胞增殖，调节性T细胞数量和血管密度增加有关。
3. TAM的功能
3-1．巨噬细胞与肿瘤细胞活化
众多研究表明肿瘤细胞与巨噬细胞共培养可增强某些类型肿瘤细胞的增殖，转移以及相关耐药，此外肿瘤细胞和TAM之间的细胞间相互作用的显着参与与肿瘤干细胞的存活，自我更新和致瘤活性有关，这反过来又促进了肿瘤的生长，复发或对抗肿瘤治疗的抵抗力。
3-2.巨噬细胞和免疫抑制
许多研究阐述了巨噬细胞与免疫抑制之间的关系，直接的细胞间相互作用在肿瘤细胞和巨噬细胞中均诱导STAT3活化，而STAT3活化则诱导几种免疫抑制细胞因子分泌到肿瘤微环境中巨噬细胞，特别是M2表型的巨噬细胞，在调节性T细胞浸润中起重要作用。
一些研究显示人类肿瘤组织中调节性T细胞的密度与M2 TAM之间存在显着相关性。免疫抑制是抗肿瘤治疗中的主要问题，化学疗法会增加TAM渗透到肿瘤组织，TAM耗竭通过激活抗肿瘤T细胞反应可显着增强化学疗法的抗肿瘤作用。 这些结果表明，TAM和细胞毒性T细胞之间的串扰可能是晚期恶性肿瘤患者的治疗目标。
3-3.巨噬细胞与血管生成
肿瘤组织中新血管的形成对于提供营养和氧气以进一步促进肿瘤生长是必要的。早已知道，在包括神经胶质瘤和乳腺癌在内的人类肿瘤样本中，TAM的密度与血管密度之间存在显着相关性，公认的是，TAM在肿瘤组织的缺氧区域中聚集，并且由TAM中的缺氧诱导的转录因子诱导各种促血管生成基因的产生。TAM分泌各种促血管生成分子，包括TNF-α，基质金属蛋白酶（MMP）和血管内皮生长因子（VEGF）；TAM的减少和耗竭可显着消除肿瘤组织的新生血管形成。TAM对血管网络的形成具有直接影响，而这种网络的形成使癌前肿瘤发展为恶性阶段。
3-4.巨噬细胞与肿瘤浸润转移
转移是恶性肿瘤患者死亡的主要原因。为了形成转移性肿瘤结节，肿瘤细胞必须侵入或渗入血液或淋巴管在原发肿瘤部位的血管，然后循环的肿瘤细胞必须渗出并在靶器官中建立肿瘤微环境。在这些转移级联反应中，巨噬细胞被认为在免疫逃逸，血管内渗入，外渗和转移前的生态位形成中起重要作用
4.靶向TAM：一种有用的抗肿瘤疗法
目前正在研究几种抑制巨噬细胞募集到肿瘤组织中和/或抑制巨噬细胞分化成M2肿瘤表型的巨噬细胞靶向剂，制药公司已经开发了一些巨噬细胞表面特异性受体CSF-1R（集落刺激因子1受体）抑制剂，这些抑制剂通过抑制巨噬细胞分化为M2表型和巨噬细胞相关的血管生成来显着抑制肿瘤进展。CSF-1R抑制剂还通过改善抗肿瘤免疫反应来增强化学疗法和放射疗法的功效。
三、总结与思考
TAM被认为通过加速血管生成，肿瘤细胞活化，转移和免疫抑制而密切参与肿瘤进展。一些公司最近已经开发了巨噬细胞靶向剂，并且正在进行进一步的临床试验。还认为巨噬细胞分化为肿瘤M2表型是治疗恶性肿瘤患者的有希望的靶标。有关TAM的肿瘤激活的详细机制的进一步研究对于推进靶向巨噬细胞抗肿瘤治疗是必要的。然而，巨噬细胞也是抵抗细菌和真菌感染的主要参与者，另一方面，巨噬细胞的过度活化导致加速的免疫反应，例如噬血细胞综合征和巨噬细胞活化综合征，因此巨噬细胞靶向治疗应采取谨慎的方法。
