Waterfall设计在药物联合试验中的应用 找多个MTD

在I期肿瘤临床试验中，单药治疗是在一维空间进行剂量探索，主要目的是在一维空间找单个最大耐受剂量（MTD）或者最佳生物效应剂量（OBD，适用于免疫治疗和分子靶向治疗）。而联合治疗是在二维或更高维空间进行剂量探索。

 

不知道大家有没有思考过这样的问题：

 

  • 问题一：相对于在一维空间寻找单个MTD，二维空间是否存在超过一个MTD？多维空间是否存在多个MTD？

  • 问题二：如果存在多个MTD，有什么样的临床试验设计可以探索到这些MTD？

 

对于问题一，答案是存在的，想必很多研究者在药物联合治疗临床试验中应该遇到过类似的情况。从理论角度来讲，如图1所示，在药物A（有3个剂量水平）和药物B（有5个剂量水平）的二维药物联合试验中，多个联合剂量水平很可能存在相近的毒性概率：如A3B2和A2B3有可能同时被选择为MTD。因为这两个剂量水平相对于A2B2都是备选的递增剂量，而相对A3B3又都是备选的递减剂量，故这两个剂量水平都被选为MTD是有可能的。这种多个MTD的存在是合理的。

 

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图1  药物A联合药物B试验中剂量增减示意图

 

对于问题二，为了能够从药物联合试验中找到多个MTD，很多学者提出了不同的试验设计。如Thall PF等人在2003年提出基于模型的six-parameter设计；Wang K等人在2005年提出基于线性函数模型设计；Yuan Y等人在2008年提出SCRM设计；Mander AP等人在2015年提出基于贝叶斯模型的PIPE设计等。而这些设计都是基于某一模型，在实际操作中比较困难，而且一旦模型指定有误，便会对整个临床试验带来严重影响。

 

为了克服上述困难，美国MD Anderson癌症中心的袁鹰教授团队在2016年提出了Waterfall设计。该设计是在BOIN设计理论基础的框架下发展的一种药物联合给药剂量探索方法，目的是为了在药物联合剂量探索肿瘤临床试验中寻找多个MTD。

 

前期给大家分享过关于BOIN Comb设计在药物联合试验中的应用，但仅仅考虑了联合给药试验中寻找单个MTD；而Waterfall设计也是BOIN Comb设计中的一种，但其可以通过联合给药试验寻找多个MTD。

 

今天给大家简单分享下Waterfall设计的基本思想和操作步骤。

 

Waterfall设计的基本思想：在两种药物联合给药的临床试验中，首先将二维空间的剂量水平组合按照某一顺序划分为一系列一维空间的剂量水平组合，我们把这些剂量水平组合称为子试验，每个子试验中各剂量水平的毒性存在单调性，如同单药治疗的剂量递增试验，然后根据BOIN设计原理在每个子试验中寻找MTD。

 

如下图2所示，在一个药物A（3个剂量水平A1、A2、A3）联合药物B（5个剂量水平B1、B2、B3、B4、B5）的临床试验中：

 

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图2  药物A联合药物B剂量水平组合矩阵图

 

第一步：基于药物A的剂量水平，将图2中15个剂量水平按照3x5剂量矩阵分成3个子试验S（3）、S（2）和S（1），如图3所示：

 

思考1：为什么是基于药物A的剂量水平划分子试验？在Waterfall设计中，一般基于剂量水平相对少的药物来划分子试验，这样操作使得子试验的个数相对较少，方便执行。如图3中，药物A是3个剂量水平，药物B是5个剂量水平，故子试验的个数是3个。

 

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图3  药物A联合药物B试验中子试验划分示意图

 

  • S（3）={（A1B1），（A2B1），（A3B1），（A3B2），（A3B3），（A3B4），（A3B5）}

  • S（2）={（A2B2），（A2B3），（A2B4），（A2B5）}

  • S（1）={（A1B2），（A1B3），（A1B4），（A1B5）}

 

在每一个子试验中，联合剂量的毒性从下到上、从左至右单调递增。

 

思考2：为什么子试验S（3）要包含第一列，而不是按照药物A的水平均分成3个子试验呢？Waterfall设计这样划分子试验的目的是为了让整个试验最初的起始剂量为A1B1，而非其他剂量水平。这也正好映射了“Waterfall”一词的特点，就像瀑布一样从上到下依次执行各子试验。

 

第二步：根据如下规则，从S（3）到S（2）再到S（1）相继执行各个子试验：

 

2a）根据BOIN设计的基本原理和操作过程，首先针对S（3）子试验，从联合剂量水平（A1B1）开始，入组受试者，计算DLT，寻找子试验的候选MTD。

 

2b）在当前子试验完成后，根据选取的MTD决定下一个子试验以及对应的起始剂量。此时有两种情况需要考虑：

 

  • 2b1）若第一个子试验识别联合剂量A1B1为候选MTD，或第一个子试验因最低剂量A1B1过毒而无法识别候选MTD时，则不再进行后续子试验并且停止整个试验。

 

  • 2b2）若当前子试验因其最低组合剂量水平过毒而无法确定候选MTD时，则以下一个子试验包含的最低剂量作为起始剂量，继续进行试验。如图3所示，假设当前子试验S（2）的最低组合剂量水平A2B2过毒时，则子试验S（1）从A1B2剂量开始入组受试者；否则，

 

  • 2b3）若当前子试验选定的MTD剂量为AiBj，则下一个子试验以Ai-1Bj+1为起始剂量，此时如果j+1超过了药物B该有的剂量水平时，则起始剂量改为Ai-1Bj，同时采用BOIN设计继续进行试验。如图3所示，假定当前子试验S（3）选定的MTD为A3B5，则在做S（2）时，起始剂量不应该从A2B2开始，而理论上应该从A2B6开始，但此时没有B6，故只能从A2B5开始入组。

 

思考3：这时候有人可能会问，下一个子试验的起始剂量为什么还要根据前一个子试验的MTD选择呢？直接从其最低组合剂量开始不就行了吗？

 

举个例子，如图3所示，假设在S（3）上我们选定了MTD为A3B3，则下一个子试验S（2）的起始剂量应该是A2B4，而不是A2B2。这是因为相对于A3B3，A2B2和A2B3的剂量水平都没有A3B3高，根据毒性随着剂量单调递增的原理，则A2B2和A2B3的毒性均没有A3B3高，因此我们可以确定这两个剂量水平相对A3B3是低于MTD的剂量，故如果还在这两个剂量水平上入组受试者，就会导致有更多的受试者暴露在低于MTD的剂量水平上，从伦理学的角度来说，这样对受试者不论理。同时还会造成样本量的浪费。

 

思考4：为什么是以“Ai-1Bj+1”为起始剂量？同样假定A3B3为子试验S（3）上的MTD，则子试验S（2）的起始剂量A2B4相对于A3B3，我们无法确定两者的剂量大小关系，因此也就无法确定两者毒性概率的高低，故需要对A2B4进行探索。而其他剂量水平如“Ai-1Bj（A2B3）”以及子试验S（2）的最低剂量水平A2B2与A3B3的剂量大小关系明确，且都低于A3B3，故无需对这些剂量再进行探索。这正是Waterfall设计在小样本下探索多个MTD的关键，它通过借用当前子试验的信息来决定下一个子试验的剂量范围和起始剂量，在节省样本量的同时还能加快剂量探索的速度。

 

2c）重复步骤2b）直到完成最后一个子试验S（1）。

 

第三步：基于从所有子试验观测到的毒性数据，通过矩阵保序回归估计所有联合剂量的毒性概率。在每一行中，选择保序回归估计的毒性概率最接近目标毒性概率的那个联合剂量为最大耐受剂量（MTD）。如果该行中所有剂量都过毒，则不选择任何剂量为MTD。

 

以上便简单为大家分享了Waterfall设计的基本思路和操作步骤。相较于探索单个MTD的BOIN Comb设计，Waterfall设计能够探索药物联合试验中多个MTD，为推荐II期给药剂量提供更多机会，也为药物研发，以及上市剂量的选择提供更多可能。

 

参考文献

Zhang L. and Yuan Y.（2016） A practical Bayesian design to identify the maximum tolerated dose contour for drug combination trials ,  Statistics in Medicine, 35, 4924-4936.