当肺癌靶向治疗遇上难治性胸腔积液，看这些专家如何应对？
“金陵肺癌网络论坛”第11期精彩病例来了！本期由苏州市立医院崔晶刚医生给我们讲述了一例驱动基因阳性NSCLC伴随难治性胸腔积液患者曲折复杂的治疗历程。给位嘉宾也围绕患者的治疗方案和难治性胸腔积液的处理进行了激烈的讨论。
一例驱动基因阳性晚期肺腺癌伴全身多发转移的患者，在靶向治疗以及各种联合治疗过程中，脑部病灶控制良好，但胸腔积液持续存在，肺部病灶也在治疗过程中多次进展。而对于这位患者脑转移灶和难治性胸腔积液的处理，中美医生各自产生了分歧，各个专家也围绕此话题进行了激烈的讨论，详情请看下文。
01
基本资料
患者，沈某，女，59，因“干咳1年余，加重3天”于2019年10月31日入院。
现病史：患者1年前无明显诱因出现咳嗽，干咳，无痰，患者未重视，未进行诊治。3天前因感冒受凉后出现咳嗽咳痰，痰为白色稀痰，无发热等其他不适，来我院门诊就诊。查胸部CT示右肺门占位并左下肺炎症，纵膈、右锁骨上窝多发肿大淋巴结，为进一步诊治收住入院。
既往史：否认高血压、糖尿病病史，否认结核、肝炎等传染病史，否认手术，外伤输血史，否认吸烟酗酒史，否认食物、药物过敏史。
入院查体：T：36.5℃，P：93次/分，R：18次/分，BP：122/79mmHg。神志清，精神可，体型中等，步入病房，自主体位，检查合作。颈软，右锁骨上可扪及1.5cm左右肿大淋巴结，质硬，无活动性；颈静脉无充盈，肝颈静脉回流征阴性，气管居中，甲状腺无肿大；胸廓无畸形，肋间隙无增宽；两肺叩诊清音，双侧语颤对称，右下呼吸音低，未及明显干湿性啰音。心界不大，心率93次/分，律齐，各瓣膜区未及病理性杂音；腹平软，全腹无压痛，无反跳痛，未及包块，肝肋下未及，移动性浊音阴性。生理反射存在，病理反射未引出，双下肢无水肿。
02
临床诊断
辅助检查：胸部CT示右肺门占位并阻塞性炎症，纵膈、右锁骨上窝多发肿大淋巴结，右侧胸膜可疑结节，建议进一步检查；右肺微小结节，随访；右侧少量胸腔积液。附见：肝右叶占位，左侧肾上腺区结节灶，建议进一步检查。
入院诊断：右肺占位伴多发淋巴结肿大（考虑肺恶性肿瘤），胸腔积液，阻塞性肺炎。
实验室检查：C-反应蛋白（超敏）+血常规：白细胞；7.1*109/L，C-反应蛋白（超敏），27.6mg/L。肿瘤标志物全套：糖类抗原125，320.20U/ml；癌胚抗原（CEA），356.06ng/ml；糖类抗原199，172.90U/ml；糖类抗原153，77.90U/ml；糖类抗原724，15.70U/ml；角蛋白CYFRA 211，20.99ng/ml；神经元特异性烯醇化酶（NSE），24.85ng/ml。
诊疗计划：予头孢美唑、莫西沙星抗感染治疗，择期行支气管镜检查。
支气管镜检查后病理活检提示：（右肺，活检）低分化癌，结合HE形态及免疫组化标记结果倾向肺腺癌。
免疫组化结果：TTF-1（+），NapsinA（散+），CK7（+），P63（散+），P40（散+），CK5/6（散+），Ki67（+，40%）。
（4R淋巴结，穿刺）见癌转移。
PET-CT示右下肺近肺门占位、两侧胸膜多处转移、肝脏低密度灶，左肾上腺、全身多发淋巴结、全身骨多处均葡萄糖代谢增高，考虑右肺癌伴全身多发转移，右下肺压缩，两侧胸腔积液。头颅增强MRI提示小脑转移灶。
基因检测提示EGFR 19外显子突变，伴随TP53突变。
最终诊断：肺腺癌T3N3M1，IV期，EGFR 19阳性。
03
治疗及随访
由于患者合并TP53突变以及脑转移，因此选择一线奥希替尼80mg qd进行治疗。
2020-01-16，CT复查提示患者胸膜处结节较前缩小，右下肺病灶较前缩小。
由于增强头颅MRI等待时间较长，患者选择头颅CT复查，没有发现转移灶。
2020-03-23，患者再次复查CT，发现胸膜下结节较前增大，右下肺病灶继续缩小，但患者胸腔积液明显增多，疗效评估疾病进展（PD）。
头颅增强MRI没有发现头部转移灶，疗效评价疾病稳定（SD）。
由于患者脑部转移灶控制良好，因此继续选择继续奥希替尼80mg qd治疗，并予以胸腔闭式引流，胸水送检制作细胞蜡块。同时，患者抗拒化疗，因此选择贝伐珠单抗500mg静滴2周期。
2020-05-07，患者复查过程中，发现胸腔积液进一步增多，胸膜下病灶进一步增大。随即调整治疗方案，予以奥希替尼80mg qd，再次胸腔闭式引流，胸水送检制作细胞蜡块，胸腔内注射恩度，予培美曲塞、卡铂化疗2周期。
将患者两次的胸水细胞蜡块以及淋巴结穿刺组织再次进行基因检测，结果仍旧是EGFR 19外显子突变，但不同样本之间的丰度不同。
2020-08-03，患者再次入院复查，发现胸膜下病灶较前缩小，胸腔积液也有一定好转，但持续存在。
由于患者不能耐受全身卡铂治疗的副作用，因此将治疗方案更换为奥希替尼80mg qd，行胸腔闭式引流，胸水送检制作细胞蜡块，胸腔内注射顺铂，予培美曲塞、贝伐珠单抗治疗。
2020-09-16，CT复查提示患者胸水进一步增多。
将患者胸水以及细胞蜡块再次送检基因检测，依旧提示EGFR 19外显子突变。
患者自行查阅相关资料后，更换为阿法替尼治疗。同时行胸腔闭式引流，胸腔内注射顺铂，予白蛋白紫杉醇化疗等治疗方案。
2020-10-27，CT复查提示患者胸水较前稍有减少，但仍持续存在。
此次治疗后，患者自行咨询美国MD安德森医生，要求更换治疗方案为，全脑放疗，行胸膜固定术，继续奥希替尼80mg qd。
04
嘉宾讨论
1
患者胸腔积液难以控制是否与TP53突变有关？
宋勇教授：患者对于各种治疗方案均不敏感，和TP53以及其他伴随突变是有密切关系的。因为，对于EGFR突变患者，如果合并TP53、PIK3CA等基因突变，靶向治疗的疗效一般会较差，无进展生存期（PFS）会明显打折扣。
同时，患者在经过治疗后多次出现RB1基因突变，这是肺腺癌向小细胞肺癌转化的一个重要特征。因此，对于这类靶向治疗耐药后出现RB1基因突变的患者，一定要明确是否出现了小细胞肺癌的转化。一般来说，约6%-8%的患者在经过靶向治疗后会向小细胞肺癌转化。而小细胞肺癌的治疗方案和非小细胞肺癌的治疗方案是完全不一样的。因此这个问题首先要明确。
2
美国MD安德森癌症中心医生要求进行全脑放疗，是否合理？
朱锡旭教授：由于患者的影像学资料不是很全面，所以无法判断脑部病灶是否有进展。但是从随访过程中病人的临床特征来看，没有明显的神经系统侵犯。因此，放疗可以暂时缓一缓，没有必要急着去做。
宋勇教授：放疗是没有必要做的，因为患者的病情稳定，也没有明显的临床症状。即使患者存在脑部病灶，但是患者没有明显的临床症状，也是不应该做放疗的，更不用说患者脑部病灶已经完全吸收了。
那么为什么美国MD安德森癌症中心的医生会建议做全脑放疗呢？我认为，原因可能在于，患者家属在和美国医生沟通时，语言的差异问题以及中美医生在TKI治疗脑转移理念上的差异。
在美国医生看来，对于脑转移患者，还是放疗最靠谱；但是大部分中国医生认为，TKI对于脑转移更靠谱，尤其是将TKI放在放疗之前，待TKI治疗失败后，再选择放疗。
3
患者后续治疗方案如何选择？
宋勇教授：患者的胸膜已经非常厚了，如果再出现新的病灶，一定要再次进行组织活检，明确是否出现了小细胞肺癌转化。随后，还需要对活检样本进行肿瘤突变负荷（TMB）和PD-L1表达检测。因为，无论靶向联合抗血管以及化疗怎么用，患者很快会再次耐药，进入到需要化疗或化疗联合免疫的道路上，这是要提前思考的。
一般来说，EGFR合并TP53突变，再加上PIK3CA突变，患者合并PD-L1阳性的概率是比较高的。如果患者TMB和PD-L1水平都高，我们用免疫治疗就会非常有信心。此时，给予免疫+化疗+抗血管联合治疗，相信患者是能够获益的。
4
患者头部、肺部病灶控制良好，但反复出现胸腔积液，怎么办？
徐继业教授：患者治疗过程中，全身各个病灶控制都较为理想，但是胸腔积液的变化与一般情况不同，没有随着肿瘤组织的缩小而好转。我们医院，以前针对这种情况，开展过胸腔热灌注化疗的研究。
这种情况下，患者早期胸腔积液一般都是胸腔肿瘤组织渗出形成，当全身系统性治疗有效时，胸腔积液会达到平衡，胸腔积液吸收和抗肿瘤疗效密切相关。
但是，时间久了之后，患者可能同时存在肺纤维化和蜂窝状改变，此时患者的胸腔积液除了来源于肿瘤组织渗出外，可能还有其他原因，例如肺不张、肺萎缩等引发的胸腔积液。
因此，对于此类患者，在充分引流的基础上加上热灌注化疗，让患者胸膜充分黏连。之后，胸腔积液对于患者机体的影响就非常小了，此时靠单纯的肿瘤控制也是可以保证患者肺功能的。
宋勇教授：徐建业教授的建议是不错的，有条件的话，胸膜硬化是可以做的。但是，中国医生一般很少做胸膜硬化，因为之前NEJM发表的一篇论著提示，滑石粉仍然是目前胸膜硬化最有效的方案，没有一个药物可以超过滑石粉。不过，中国医用级的滑石粉非常少见，同时患者在治疗过程中会面临一定的痛苦。
目前，我们医院的替代做法是用红霉素，但是不到万不得已，我们一般还是不用这种方法。因为，胸膜固定对于患者来说，还是很痛苦的。此外，胸水存在可能是一个不好的现象，但是如果患者胸膜完全闭锁，肿瘤广泛转移时，患者处理起来也是很麻烦的。因此，是否要进行胸膜固定，还是需要结合患者的具体情况，仔细权衡利弊。
