晚期肝癌一线治疗从单药走向联合 个体化综合治疗格局正在来临

国家癌症中心最新发布的全国癌症统计数据报告显示，新发肝癌患者中，晚期患者占58%，晚期肝细胞癌患者的中位生存期在10个月左右，5年生存率仅约12%，与欧美或日本等发达国家差距显著。据悉，全球每年有75万例新发肝细胞癌患者，大多数病例来自亚洲，而几乎一半来自中国。

肝切除术是肝癌主要的根治性方式之一，也是实现肝癌患者长期生存的主要治疗办法，可现实中只有不到30%的患者能接受肝切除。在近日举行的泰圣奇^®免疫联合疗法肝癌适应症北京上市会上，北京大学肿瘤医院肝胆胰外科一科主任邢宝才教授告诉《医师报》记者，我国肝癌5年生存率提高的关键在于，让不可切除的晚期肝癌患者能够得到更有效的药物治疗，从而使他们中更多的人获得根治性手术切除或局部治疗的机会。

泰圣奇^®免疫联合疗法肝癌适应症北京上市会

从2007年索拉非尼的“一枝独秀”到今天的“T＋A”（阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗）免疫联合治疗方案，充分说明肝癌治疗中，靶向、免疫治疗等全身治疗与局部治疗的有机结合成为了晚期肝癌系统性治疗的基本趋势。其中免疫治疗是目前全球肿瘤治疗的焦点，相关研究开展得如火如荼，联合方案的探索给肝癌患者带来了新希望。

多学科综合治疗模式

提升肝癌患者生存获益‍‍‍‍‍

据邢教授介绍，“由于我国肝癌患者基数较大，肝外科医生可以获得更多丰富和扎实的临床经验，促使我国肝外科水平在手术切除率和手术安全性方面都处于世界领先，尤其是围手术期的死亡率甚至优于世界整体水平。过去，原发性肝癌的主要治疗手段为外科手术。随着靶向治疗、免疫治疗药物的问世，肝癌的治疗策略逐渐从单一局部治疗向联合系统治疗转变。因此，需要我们重新审视和思考过去的治疗格局是否还适用。尤其对于晚期患者来说，从过去的支持治疗，到今天的免疫治疗，给晚期肝癌患者的系统性治疗带来了非常大的希望。”

现阶段我国肝癌治疗的瓶颈是：

1、如何使肝癌病人术后的复发率下降，无病生存期延长。

2、如何使初始不可切除的病人通过系统治疗，有更多的病人获得切除或局部治疗的机会。目前只有少数的早期患者有机会接受手术切除，绝大多数不可切除的患者只有在接受了系统性治疗以后，获得切除或局部治疗的机会，其生存才有可能延长。

“以前一旦确诊晚期肝癌，医生没有更好的办法，只能告知患者不可治愈的噩耗，作为医生很无奈。”邢教授说，近年来发生了较大的变革，医生的成就感也越来越大，主要得益于现阶段肝癌的治疗模式已从单纯的手术切除迅速转变为以手术治疗为主，放疗、化疗、介入和靶向治疗联合的多学科综合治疗模式。针对不同的分期和分型的肿瘤，选择的方法方式各不相同。

“但是，我们不得不面对的问题是，我国早期肝癌患者手术切除后预后不良且易复发，且大部分患者确诊时已是中晚期甚至晚期，作为肝胆外科医生，我们应该更多地思考，对于过去我们认为不可切除的肝癌患者，是否能通过术前、术后的围手术期治疗增加手术机会，甚至延长患者的无病生存或总生存？”

“T＋A”联合疗法

拓宽肝癌晚期患者的治疗格局

索拉非尼的问世确实是肝癌治疗的一大里程碑，但是其应用也存在很大的局限性，主要体现在其总有效率（ORR）只有3%，患者的无进展生存期（PFS）也很短，远远不能满足肝癌治疗的临床需求。邢教授表示，“单药的免疫治疗在治疗肝癌上见效甚微，且单纯的靶向治疗有效率较低，所以我们现在基本上不会单单选择免疫或靶向，治疗趋势就是免疫和靶向的联合。”

谈及免疫联合疗法对于肝癌治疗的价值，邢教授解释道，“从外科层面来说，一方面，不可切除的患者经过免疫联合靶向的治疗，可能获得手术切除的机会；另一方面，获得切除机会的患者生存期应该会有明显延长。这就达到了我们治疗肝癌病人的目的：使70%~80%没有手术切除机会的患者获得切除机会，同时对这些中晚期及晚期患者手术切除后，比过去强行切除的患者获得更好的生存。”

“IMbrave150研究结果公布无疑给原发性肝癌患者带来新的希望。这是首个在肝癌免疫治疗获得成功的Ⅲ期研究。结果显示，‘T+A’用于初治不可切除的中晚期原发性肝癌的一线治疗，疾病控制率（DCR）可达74%，1年总生存（OS）为67%。我们可以看到，这其中最主要的变化是过去的免疫联合治疗是免疫联合TKI小分子多靶点的抑制剂，‘T＋A’的特点是免疫和大分子的、抗血管内皮生长因子（VEGF）的联合，所以说‘T+A’联合疗法拓宽了肝癌治疗的思路。”邢教授指出。

“此外，从数据分析来看，‘T＋A’在GO30140研究中，实体瘤疗效评价标准（RECIST标准）ORR为36%，III期IMbrave150研究中稍有下降，RECIST标准ORR是27%，修改后实体瘤疗效评价标准（mRECIST标准）ORR为33%。RECIST和mRECIST的两种标准有所不同，mRECIST标准是以动脉期增强显影的‘存活肿瘤’为评估对象，而不是仅仅评估肿瘤大小的变化，故而mRECIST标准的ORR要高于RECIST标准。这两种评价标准都是有效的，而‘T＋A’两种标准评价的ORR均取得了统计学意义。在主要终点OS和PFS上，‘T＋A’也显著优于索拉非尼，中位OS未达到，中位PFS为6.8个月，而索拉非尼中位OS和PFS分别为13.2个月和4.3个月。总体来看，IMbrave150作为III期临床试验，头对头比较了‘T＋A’与10年来晚期肝癌一线标准治疗索拉非尼，并在OS、PFS、ORR等主要终点和次要终点都取得了阳性结果。无论是统计学还是临床意义，“T＋A”都明显优于索拉非尼。

晚期肝癌诊疗模式要拥抱变化

做到进可攻退可守

晚期肝癌患者的肝脏病变复杂。病毒感染、酒精、毒素、脂肪肝等多种慢性炎症损伤均可导致肝脏病变，从肝炎、肝纤维化逐渐演变为肝癌。肿瘤细胞生长、肝细胞功能障碍、免疫细胞功能异常、组织纤维化等多种物理、化学和生物的致病因素紊乱交织，使得晚期肝癌的治疗进展落后于能发现明确驱动基因和发生机制的其他瘤肿。

邢教授认为，考虑到部分患者术后仍有高复发风险，将来的肝癌治疗会从晚期一线扩大到辅助治疗乃至新辅助治疗。探索手术后、放疗后如何减少复发转移，以及通过改善术前治疗方案来提高手术的切除率是当务之急。联合免疫治疗与传统治疗手段，如手术、介入的联合能否进一步改善患者生存，我们期待进行相关的临床研究。同时，免疫与抗VEGF联合在其他肿瘤中的应用也值得去进一步验证。