绝经后卵巢包块诊断策略
众所周知，年龄是卵巢恶性肿瘤发生的最重要的危险因素之一，如果排除遗传性卵巢癌家族，女性绝经后发生卵巢恶性肿瘤的风险也明显增高。加之卵巢位置较为隐匿，卵巢包块早期无典型临床症状，不易察觉，一旦发现，大部分已为晚期，5年生存率仅为30%。因此，加强绝经后女性卵巢包块的早期诊断，尽量延长其生存时间是妇科肿瘤医生面临的临床问题。
1 绝经后女性卵巢的生理变化
1.1 绝经后卵巢的形态学变化 随着年龄的增长，卵巢的皮质萎缩变薄，髓质相对增宽，体积逐渐缩小（正常生育期卵巢大小约4cm×3cm×1cm，绝经1~2年后约为2cm×1.5cm×0.5cm），绝经后卵巢体积中位值从1.25cm3（55~59岁）逐渐下降到1.0cm3（65~69岁），此后基本不再萎缩，萎缩的卵巢通常位于子宫底部外侧，与髂内静脉比邻，正常妇科检查触及不到。
1.2 绝经后卵巢的组织学变化 绝经后卵巢主要由纤维组织填充，卵巢表面可见明显的缺血管化，最终萎缩为一致密结缔组织悬于阔韧带后叶。研究发现，绝经后卵巢内可见大量白体、少量发育不良的闭锁卵泡、增生的间质细胞以及卵巢门细胞，卵巢门细胞可产生一种合成甾体激素的酶，该酶的活性可维持至绝经后20余年。因此，推测绝经后女性的内分泌功能并未立即终止。
1.3 绝经后卵巢激素的变化 （1）雌激素：绝经后女性体内雌激素呈断崖式下降，其中雌一醇（E1）下降约50%，主要来自雄激素的转化；而雌二醇（E2）直接下降约90%，甚至低于正常生育期女性滤泡早期的水平（2）雄激素：绝经后女性雄激素主要来自肾上腺，由于高黄体生成激素（LH）的刺激，卵巢间质细胞和门细胞也可产生部分雄激素，使绝经后女性出现轻度的男性化现象；但随着年龄的继续增长，肾上腺功能减退，雄激素的分泌也会越来越少（3）孕激素：由于女性孕激素主要来自卵巢颗粒黄体细胞的分泌，绝经后卵巢功能低下，孕激素水平仅剩1/3，并且可能主要来自于肾上腺（4）卵泡刺激素（FSH）和LH：绝经后由于卵巢激素的负反馈减弱，使得FSH和LH稳定在高水平，因FSH上升幅度大，所以通常出现FSH/LH>1。
2 绝经后卵巢良恶性包块的临床特点
2.1 生理性囊肿 绝经后卵巢生理性囊肿的发生可能是由于绝经后卵巢表面上皮的包涵囊肿、乳头状突出、巨噬细胞和淋巴细胞聚集而成。在肯塔基大学对大约15 000名>55岁无症状女性进行的卵巢癌筛查中，单房囊肿的发生率为18%，在平均6.3年的随访期后，约2/3的囊肿可自行消失，且未在任何孤立的单房囊肿中发现恶变。虽如此，但需要进一步考虑肿瘤的直径，因为直径超过3cm、单房、囊壁光滑的卵巢囊肿的癌变风险为9.6%。通常70岁以后的女性已经没有卵巢生理性囊肿发生的可能。
2.2 炎性包块 绝经后女性可合并输卵管卵巢脓肿（TOA），Topçu等报道，约31%的TOA患者与放置宫内节育器相关。TOA诊断通常需要结合临床表现和影像学，典型临床表现主要为腹痛，子宫、宫颈或附件压痛，阴道分泌物增多或流血，并可伴发热。TOA的经阴道超声或CT扫描的典型表现是囊性或半实性附件肿块、输卵管积水/脓泡、移位和骨盆韧带增厚，灵敏度分别高达98%和94%。TOA恶变风险低，约2.6%，一般以保守治疗为主。
2.3 绝经后卵巢可扪及综合征 绝经3~5年以后的女性可扪及与生育年龄女性相同的正常大小卵巢时，称为绝经后卵巢可扪及综合征（PMPOS）。该综合征于1971年由Barber首先提出并命名，又称为更年期可触及卵巢综合征。PMPOS是一种异常的临床表现，而非诊断。PMPOS与卵巢恶性肿瘤发生有一定相关，国外研究表明，PMPOS患者中卵巢恶性肿瘤的发生率约为15%，且随年龄增大风险相应增高。我国研究发现，58例PMPOS中恶性肿瘤占17.3%，且经阴道超声诊断PMPOS符合率近100.0%。因早期卵巢癌常无明显症状及体征，故对于绝经后女性的妇科检查或者影像学检查结果如果提示卵巢轻微增大或者为生育期卵巢大小，则应考虑PMPOS的可能性，必须完善充分的检查以排除卵巢恶性肿瘤，必要时可放宽手术探查指征。腹腔镜手术因具有放大视野、创伤小、出血少、恢复快等特点，因此在PMPOS的诊断中具有明显的优势。
2.4 正常大小卵巢癌综合征 1989年由Feuer等首先提出正常大小卵巢癌综合征（NOCS），他们发现临床中偶尔出现盆腔、腹腔弥漫性转移性疾病，但卵巢大小正常，卵巢表面有或没有细小颗粒，将这种现象称之为正常大小卵巢癌综合征，多见于50~60岁女性，占51%。这种患者常以腹胀、消瘦、乏力等为主要症状，多伴有腹水且腹水脱落细胞学检查阳性，有或没有盆腔包块，大部分患者伴有CA125增高。NOCS诊断标准（必须同时符合以下4条标准）：（1）盆腹腔有广泛性转移病灶（2）双侧卵巢大小正常，卵巢表面可见结节，有或无小颗粒赘生物（3）术前影像学及术中均未发现原发病灶，而病理诊断为卵巢或腹膜原发，或其他不明器官转移来源（4）术前没有因卵巢疾病行放化疗或卵巢手术。
NOCS起病隐匿，误诊率高达40%~100%，因此绝经后女性应考虑到此综合征的可能，需进一步完善全面的体检、经阴道超声、CT、消化道X线片、肿瘤标志物及腹腔镜检查等。卵巢外腹膜浆液性乳头状癌（EPSPC）为NOCS的的主要类型（＞2/3），是一种少见的、原发于腹膜的肿瘤，临床表现类似于晚期卵巢浆液性乳头状囊腺癌，主要表现为饼状大网膜、肿瘤广泛侵犯盆腹腔腹膜。治疗以手术切除为主，包块盆腹腔腹膜癌灶、子宫、双侧附件、大网膜、阑尾，或行肿瘤细胞减灭术，必要时行盆腔淋巴结切除，术后针对病理类型辅以放化疗。
2.5 卵巢恶性肿瘤 绝经后女性患恶性肿瘤风险升高，尤其BRCA1和BRCA2突变携带者在70岁时患上皮性恶性肿瘤的平均累积风险分别为39%（18%~54%）和11%（2.4%~19%）。我国一项研究分析了1283例原发性恶性或交界性卵巢癌患者的数据（包括诊断年龄、绝经年龄和组织学），其中58%的卵巢上皮性癌，60%的浆液性、子宫内膜样和透明细胞性卵巢上皮性癌和23%的黏液性癌是在绝经后确诊的。还有其他少见的肿瘤，如绝经后恶性生殖细胞肿瘤、绝经后分泌雄激素的卵巢肿瘤等等。
3 绝经后卵巢包块的主要诊断方法
3.1 影像学
3.1.1 超声 绝经后的女性常因肥胖、阴道不适等原因不愿接受妇科检查，此时超声检查就显得尤为重要。超声可清楚探及卵巢及其包块的大小、部位、形态、大致来源及性质，并可通过测定血流阻力指数（RI）和搏动指数（PI）初步判断其良恶性，是卵巢肿瘤最实用的诊断方法。恶性肿瘤具有丰富的新生血管生成及吻合交通支，因此，血液流动的阻力相对减小。研究表明，卵巢良性肿瘤的PI均值为1.23±1.02，而恶性肿瘤的PI均值为0.51±0.36，差异有统计学意义；卵巢良性肿瘤的平均RI为0.78±0.22，而恶性肿瘤的平均RI则为0.45±0.10，差异也有统计学意义。卵巢良性肿瘤的超声表现多为：单侧、形态规则、包膜完整、边界清晰，以囊性居多，少数为实性（如卵巢纤维瘤是内部回声为均匀的实性回声）；而卵巢恶性肿瘤则多表现为：双侧或单侧最大径线>10cm，形态欠规则，边界欠清，以实性或囊实性为主，内可见杂乱光团或光点，血流阻力小等。
3.1.2 腹部X线片 在诊断某些特殊类型卵巢包块时，X线片具有其特殊的优势，如卵巢畸胎瘤，腹部X线片可清楚显示其中的牙齿、骨骼及钙化组织等。
3.1.3 CT CT因分辨率高，可对肿瘤进行精确“定位”。CT判断卵巢恶性肿瘤的阳性标准为：以囊实性或实性为主，增强造影后可出现肿瘤实性增强及坏死区无增强；肿瘤囊间隔增厚＞3mm，并可见乳头影。研究显示，对于直径＜3cm的卵巢生理性囊肿可密切观察，恶变可能性小。但CT对位于腹膜、肠系膜、大网膜以及直径小于2cm的病灶显示欠佳。
3.1.4 MRI 具备良好的信号识别梯度，对微小病变（直径小于1cm）分辨率高，特异度高达96%，除了提供解剖信息外，MRI还可用于通过扩散加权MRI（DWI）、动态对比度增强（DCE）MRI和MR光谱（MRS）进行功能成像，目前已广泛应用于临床。卵巢恶性肿瘤MRI显像主要表现为：无序、侵袭性、不规则，包膜结构不完整，与周围组织边界不清，存在粘连及转移等。另外，针对CT阴性但大病灶可疑的复发性卵巢癌患者，MRI诊断复发的灵敏度也高达78%，如果联合CA125检测，其灵敏度甚至可达100%。
3.1.5 PET-CT PET-CT主要利用不同肿瘤葡萄糖代谢高低不同的原理进行卵巢良恶性肿瘤的诊断与鉴别，具有较高的准确率、灵敏度及特异度，并可对病灶进行精确的解剖定位，近年来在卵巢肿瘤的诊治中发挥了巨大作用。
3.2 肿瘤标志物 肿瘤标志物是指由肿瘤细胞本身异常表达或与肿瘤相关的组织产生，可以从患者体液或者组织中检测出的生物活性物质，其检测值需特异于正常人体组织或者区别不同性质的肿瘤组织。检测肿瘤标志物的意义主要在于对肿瘤的诊断、疗效评估及复发起到预示作用。目前，临床上用于卵巢肿瘤的肿瘤标志物主要有：CA125、HE4、CA199、甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、性激素等。
3.2.1 CA125 CA125是一种高分子黏蛋白样糖蛋白，由于能被OC125抗体识别，因此被称为CA125。研究发现，CA125在正常卵巢组织中表达低或不表达，而在大部分卵巢浆液性癌中高表达，阳性率达80%以上，其预测卵巢恶性肿瘤的灵敏度可达80%，如果结合超声其确诊率可接近100%。绝经前和绝经后患者CA125的上限为35kU/L，因此，目前临床一般以CA125＜35kU/L作为正常的参考范围，有研究称，大部分卵巢上皮性癌患者CA125异常升高较出现典型的临床症状提前3~4个月。因此，目前CA125被认为是卵巢上皮性癌最敏感的标志物，但在其他生理或病理条件下，如月经、妊娠、子宫内膜异位症和腹膜炎等其也会升高，缺乏一定特异性。
3.2.2 HE4 是由WFDC2基因编码的一种酸性小分子分泌蛋白，于1991年由Kirchoff教授在人附睾远端上皮中发现。研究证实，HE4在正常卵巢组织中低表达或几乎不表达，而在卵巢癌组织中高表达，敲除卵巢癌细胞染色体上的HE4基因后，该细胞无法进入S期，进而失去癌细胞的侵袭和转移能力，因此使之成为卵巢癌肿瘤标志物的新焦点。Chen等通过电化学发光免疫分析法（ECLIA）报道HE4的截断值为140pmol/L，高于此值说明卵巢恶性肿瘤可能性大。有研究通过比较绝经后盆腔肿物患者血清CA125和HE4的特异度，发现在诊断卵巢恶性肿瘤方面，HE4特异度高达86%，明显高于CA215，另外，HE4的主要优点是其在子宫内膜异位症中不升高。鉴于此，2011年美国食品药品监督管理局（FDA）批准HE4可用于卵巢癌的诊断。
3.2.3 CA199 CA199是一种可被抗人肠癌细胞株抗体识别的低聚糖类抗原，主要在消化道肿瘤中表达，在卵巢上皮性肿瘤中约有一半表达阳性，其中主要见于黏液性卵巢癌和透明细胞癌，目前常联合其他指标一起用于卵巢恶性肿瘤筛查与鉴别。
3.2.4 AFP AFP是由胚胎肝细胞及卵黄囊产生的一种单多肽链糖蛋白，属于胚胎时期的载体蛋白产物，但出生后部分器官异常时可恢复分泌AFP，如肝癌细胞和卵巢生殖细胞肿瘤均可合成AFP，特别是在卵巢内胚窦瘤、未成熟畸胎瘤的患者中，血清AFP水平异常升高。生殖细胞肿瘤很少发生在绝经后的女性，因此，目前主要用于卵巢肿瘤的鉴别。
3.2.5 性激素 主要表现为雄激素升高或雌激素升高两种类型，卵巢性索间质肿瘤因源于原始性腺及间质细胞，恶性程度高，常有内分泌功能。其中，卵巢支持细胞间质细胞瘤主要表现为雄激素分泌异常，睾酮>3.47nmol/L需要考虑分泌雄激素的卵巢肿瘤。卵巢颗粒细胞瘤、卵泡膜细胞瘤常表现为雌激素异常升高。目前，雌激素升高与卵巢癌发生的确切关系仍不清楚，研究发现，绝经后女性循环雌激素水平升高与非浆液性肿瘤呈正相关，原因可能是雌二醇可刺激卵巢上皮细胞生长或诱导DNA突变增加而使细胞异常增殖。
3.2.6 CEA CEA属于一种肿瘤胚胎糖蛋白抗原，在多数肿瘤中表达阳性，在卵巢癌中表达最高的分别是黏液性囊腺癌和Brenner瘤，为非特异度肿瘤标志物，单独检测确诊率低。
3.3 联合筛查 附件包块有多种诊断方法，包括超声、彩色多普勒超声、肿瘤标志物等。然而，单一诊断方法在发现早期卵巢恶性肿瘤方面特异性差。如超声检查的临床符合率虽可达90%，但因个人因素影响，仍有一定的误诊率；CA125水平仅在50%的早期卵巢癌和90%的晚期卵巢癌中升高等。因此，针对卵巢肿瘤的早期诊断，联合筛查可能更灵敏、更准确。
3.3.1 恶性肿瘤风险指数（RMI） RMI主要通过超声检查特征、绝经情况和CA125水平来预测绝经后女性罹患卵巢恶性肿瘤风险。具体算法：RMI=U×M×CA125（U：超声评分：U=0超声无得分，U=1超声得1分，U=3超声得2~5分；M：更年期状态：M=1绝经前女性，M=3绝经后女性）。绝经后女性RMI截断水平为200时，其卵巢恶性肿瘤预测灵敏度和特异度分别高达84.0%和87.7%。2016年的一项最新研究报告称，采用两步分流模型，结合超声结果+RMI，卵巢癌的检出率提高至85%。
3.3.2 卵巢恶性肿瘤风险模型（ROMA） 2009年Moore等首次将HE4和CA125水平与绝经状态（绝经状态的定义是6个月没有月经或绝经期的临床症状）联系起来，提出一体性多变量ROMA，用于预测卵巢上皮性恶性肿瘤发病风险，其诊断灵敏度高达94.3%。针对绝经后女性卵巢肿瘤预测指数，其计算公式如下：Predictiveindex（PI）=-8.09+1.04×LN（HE4）+ 0.732×LN（CA125），Predicted Probability（PP）=exp（PI）/［1+exp（PI）］×100。研究证实，ROMA在检测卵巢癌方面具有最高的灵敏度，他们发现卵巢良性病变中ROMA评分中位数为20，而恶性肿瘤患者的ROMA评分中位数为95，ROMA灵敏度为92.6% 特异度为78.3%，阳性预测值为79% ，阴性预测值为92.3%（95%CI 86.02~95.9）；ROC曲线分析，ROMA的总体诊断精度为85%。由此，FDA于2011年批准了该算法可用于临床，此后关于ROMA在临床应用的研究如雨后春笋。
3.4 腹腔镜探查 腹腔镜检查判断卵巢肿物良恶性特异度可达98%，因为在腹腔镜下可直接观察盆、腹腔肿物的大小、形态、来源、生长状态、与周围的关系及侵袭程度，并且可行可疑病灶多点活检，为卵巢癌临床分期提供最可靠的依据，为后续手术范围、方式及预后提供重要参考。
4 绝经后附件包块的治疗及随访
绝经后女性恶性肿瘤发生率明显偏高，治疗以手术切除为主，尤其是针对BRCA1/BRCA2和错配修复基因突变患者，必要时可行预防性附件切除术（RRSO）；而单纯卵巢囊肿伴血清CA125正常水平、直径<5cm、单房、无乳头和实性成分的囊肿，因其恶性可能性小，50%可自行消失，可保守性随访。随访过程中若超声发现卵巢体积增大或有包块、内部回声改变、腹水及CA125明显升高，应行开腹探查或腹腔镜检查，术中送快速冰冻病理切片检查，如为恶性应按恶性肿瘤标准处理，若无上述改变及CA125升高，可继续随访。
总之，绝经后女性的卵巢虽逐渐萎缩并失去排卵功能，但剩余的卵巢组织仍有一些功能，在自身或外界多种致癌因子及其他刺激影响下很容易导致肿瘤的发生，特别是卵巢恶性肿瘤。因此，重视绝经后女性卵巢肿瘤的早期诊治显得尤为重要（参考文献略）
