吴一龙教授：全面盘点2020肺癌治疗领域年度大事件
近日，一年一度的肺癌年终盛典在花城广州顺利举行。会议期间，广东省肺癌研究所吴一龙教授对2020年肺癌研究进展进行了精彩盘点。
改变临床实践的重大研究
2020年EGFR信号通路最重要的研究——EGFR辅助治疗
ADAURA研究
III期ADAURA研究旨在评估IB-IIIA期EGFR敏感突变NSCLC患者手术完全切除±辅助化疗后，分别接受奥希替尼（n=339）和安慰剂（n=343）辅助治疗（3年）的疗效和安全性。
基于孤立数据监察委员会（IDMC）的建议，今年ASCO大会上，ADAURA研究结果提前揭盲。今年ESMO大会再更新结果，并同步发表《NEJM》杂志（影响因子：74.69）。
主要结果显示，与安慰剂相比，奥希替尼使II-IIIA期患者的中位DFS显著延长，两组的中位DFS分别为未达到和20.4个月（P＜0.0001，HR=0.17）；同样，奥希替尼也显著延长了IB-IIIA期患者的中位DFS，两组的中位DFS分别为未达到和28.1个月（HR= 0.21，P＜0.0001）。
基于此，今年10月23日，奥希替尼辅助治疗获得中国CDE、美国FDA优先评审资格。
ADJUVANT研究
研究者于2011年正式开启了ADJUVANT研究，今年ASCO大会上，吴一龙教授公布了5年随访OS结果。
该研究与ADAURA最大区别之处在于：一、ADJUVANT研究仅纳入了II-IIIA期患者，未纳入IB期患者；二、ADJUVANT研究是辅助EGFR TKI与辅助化疗的头对头比较。
主要结果显示，吉非替尼组和化疗组的中位OS为75.5个月和62.8个月，无显著差异。DFS更新结果显示，两组的中位DFS分别为30.8个月和19.8个月（HR=0.56，P=0.001）。
在已发表的辅助靶向治疗III期临床研究中，BR19研究提前终止，RADIANT结果为阴性。这两项研究的最大特点是未选择EGRF突变人群。而后续的ADJUVANT、ADAURA、EVIDENCE和ICWIP研究均选择了EGFR突变人群，基本都取得了成功。值得一提的是，埃克替尼于2020年10月12日获得CDE优先审评资格，将于下月的WCLC大会公布研究结果。
质疑之声：《JCO》发表了一篇针对ADAURA研究的质疑文章
①DFS仅超过门槛低的安慰剂对照组，且目前无OS证据；②与既往数据相比，安慰剂对照组的2年DFS率过低，且分期估计不足（缺乏PET/CT和脑MRI检查）；③过低的辅助化疗率导致患者生存更差；④手术后无肿瘤负担患者要接受有副作用的治疗，不合伦理；⑤经济负担过重。
吴一龙教授认为：ADAURA研究为随机对照试验，首先，随机化设计在分配治疗方案时可消除偏倚；第二，随机化有利于对研究者、参加者和评价者进行干预措施的设盲；第三，随机化允许用概率来表示各组之间的结局差异仅仅是由机遇造成的可能性。
关键问题挑战：是否需要辅助化疗
2009年，辅助化疗的标准确立，治疗水平发生了很大变化，是否真正需要辅助化疗值得进一步探索。今年WCLC大会上，吴一龙教授将公布关于ADAURA研究的更多详细数据。
关键问题挑战：第一代还是第三代？
辅助靶向治疗是选择第一代还是第三代药物，仍需解答。基于此，目前正在准备启动第一代和第三代EGFR TKI辅助治疗的头对头临床研究，以探讨辅助靶向治疗的药物选择。
2021 V1 非小细胞肺癌NCCN指南推荐：
对于既往接受辅助化疗或不适合含铂双药辅助化疗的IB-IIIA期EGFR敏感突变患者，推荐口服奥希替尼80mg/d。此外，早期NSCLC患者，也推荐进行EGFR突变检测。
CheckMate743——恶性胸膜间皮瘤的大突破
CheckMate 743研究旨在评估纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比标准化疗用于恶性胸膜间皮瘤的疗效和安全性，结果显示，与化疗相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗使患者的中位OS明显延长（18.1个月vs 14.1个月）。
基于此，2020年10月2日，纳武利尤单抗+伊匹木单抗获FDA批准用于不能手术切除的恶性胸膜间皮瘤的治疗。
2020年盖棺定论的重要研究
LungART1是一项随机III期临床研究，旨在探索术后适形放疗（PORT）在完全手术切除N2期NSCLC患者中的疗效和安全性。研究共纳入了501例患者，随机分配至PORT组（n=252）和对照组（不接受PORT，n=249）。结果显示，两组的DFS无显著差异，PORT也没有显著改善N2期患者的生存，辅助放疗死亡事件增加且心肺毒性增加。因此，不推荐N2期患者术后进行辅助放疗。
少见突变——改变临床实践的重要研究
MET 14外显子跳跃突变
基于VISION研究，日本于今年3月25日批准Tepotinib用于MET 14外显子跳跃突变患者。基于GEOMETRY mono-1研究，美国FDA于今年5月6日批准卡马替尼（capmatinib）用于MET 14外显子跳跃突变患者。
今年5月，II期VISION研究结果发表于《NEJM》杂志。结果显示，由IRC评估复治患者的ORR为46%，中位PFS为8.5个月。
今年9月，II期GEOMETRY mono-1研究发表于《NEJM》杂志。结果显示，由IRC评估复治患者的和初治患者的ORR分别为41%和68%，由IRC评估复治患者的和初治患者的中位PFS分别为5.4个月和12.4个月。
此外，基于陆舜教授牵头的一项II期研究，今年7月，沃利替尼被中国CDE纳入优先审批。与前两项不同之处在于，中国的这项研究同时纳入了MET 14外显子跳跃突变NSCLC和肺肉瘤样癌（PSC）患者。
对于MET 14外显子跳跃突变，已有小分子靶向药物可用。
RET融合
基于LIBRETTO-001研究，美国FDA于今年5月8日批准selpercatinib（LOXO-292）用于RET融合阳性NSCLC患者。基于ARROW研究，美国FDA于今年9月4日批准pralsetinib用于RET融合阳性NSCLC患者。
今年8月，LIBRETTO-001研究发表于《NEJM》杂志。结果显示，既往接受含铂化疗患者和初治患者的ORR分别为64%和85%，中位PFS分别为16.5个月和未达到。
今年ASCO大会上，ARROW研究结果显示，中位随访8.8个月时，转移性RET融合阳性NSCLC患者的ORR达到65%。今年9月，pralsetinib被中国CDE纳入优先审评。
KARS G12C突变
基于CodeBreak 100研究，今年12月9日，sotorasib获FDA批准用于KARS G12C突变患者。CodeBreak 100研究是一项I期、多中心、开放标签临床研究。今年11月，该研究发表于《NEJM》杂志。结果显示，59例NSCLC患者的中位随访时间为11.7个月，19例达到部分缓解（PR），33例达到疾病稳定（SD）。ORR为32.2％，DCR为88.1％，中位PFS为6.3个月。
CodeBreak 100研究是一项里程碑式的研究，树立了靶向药物用于KARS G12C突变患者的标杆。
未来方向：有多项重要研究正在进行中，包括JNJ-74699157、LY3499446、BI-2852、BI1701963、onvansertib、BAY-293的相关研究，其中KRAS抑制剂有两项重要研究：KRYSTAL1研究和泛KRAS抑制剂BI1701963的研究。
KEYNOTE-042和KEYNOTE-189研究显示，免疫治疗单药和免疫治疗+化疗在KRAS G12C突变患者中有较高的疗效，ORR可达50%以上。此外，免疫治疗单药和免疫联合治疗也可使患者的生存得到显著改善。
虽然KRAS突变目前已有小分子抑制剂可用，但免疫治疗也显示出不俗的疗效，因此，对于KRAS G12C突变患者，联合治疗方案及联合治疗模式仍值得进一步探索。
2020年锦上添花的临床研究
ALK靶向治疗系列研究
劳拉替尼
今年11月，CROWN研究发表于《NEJM》杂志。CROWN是一项开放标签、随机、多中心、III期临床研究，旨在评估劳拉替尼对比克唑替尼在初治ALK+ NSCLC患者中的疗效和安全性。2020年3月20日截止数据时，与克唑替尼相比，劳拉替尼使患者的中位PFS明显延长，两组的中位PFS（由BICR评估）分别为未达到和9.3个月（HR=0.28，P<0.001）。值得指出的是，劳拉替尼组和克唑替尼组的至CNS进展时间分别为未达到和16.6个月（HR=0.07，P＜0.001），CNS疾病进展风险降低93%。
恩沙替尼
今年10月，恩沙替尼后线治疗ALK阳性晚期NSCLC患者的疗效及安全性结果发表于《The Lancet Respiratory Medicine》杂志。结果显示，孤立评审委员会评估的ORR达52%，DCR达93%。中位PFS为9.6个月，恩沙替尼的颅内ORR达到70%。此外，eXalt3研究也取得了不错的结果，今年WCLC大会上将公布结果。
今年《JCO》杂志发表了ALTA-1L研究第二次中期分析结果。结果显示，与克唑替尼相比，布加替尼组的PFS翻倍（24.0个月 vs 11.0个月，HR=0.49，P<0 .0001）。此外，脑转移及亚裔患者获益明显。今年5月22日，布加替尼获FDA批准用于ALK+患者的不分线数的治疗。
今年4月，《Annals of Oncology》杂志发表了ALEX研究更新结果。更新结果显示，阿来替尼和克唑替尼组的中位PFS分别为34.8个月和10.9个月（HR=0.43）。基线脑转移患者的中位PFS分别为25.4个月和7.4个月（HR=0.37）。阿来替尼和克唑替尼组的中位OS分别为未达到和57.4个月，两组的5年OS率分别为62.5%和45.5%。晚期肺癌患者5年生存率能达到62.5%已经非常高。目前来说，ALK抑制剂的相关研究结果都非常好。
EGFR TKI——阿美替尼II期临床研究
基于阿美替尼的II期临床研究结果，今年3月18日，CDE批准阿美替尼用于T790+ NSCLC患者的二线治疗。
辅助化疗——低毒方案
JIPANG研究旨在评估培美曲塞+顺铂对比长春瑞滨+顺铂用于可切除NSCLC患者的辅助治疗的疗效和安全性。结果证实，培美曲塞+顺铂可作为辅助治疗的标准方案，将来对于患者的辅助治疗，可应用低毒性化疗方案。值得指出的是，对于EGFR突变阳性患者，培美曲塞+顺铂组的疗效不佳。
胶束紫杉醇——细胞毒药物的新突破
胶束紫杉醇是一种新型、不含聚氧乙烯蓖麻油（CrEL）的紫杉醇纳米颗粒胶束（20nm）。今年由中国专家领衔的一项研究发表于《Annals of Oncology》杂志，该研究评估胶束紫杉醇+顺铂对比紫杉醇+顺铂一线治疗晚期NSCLC的有效性。结果显示，胶束紫杉醇组和紫杉醇组的ORR分别为50%和26%；两组的中位OS分别为18个月和16.4个月。鳞状NSCLC患者中，两组的ORR分别为59%和37%；非鳞状NSCLC患者中，两组的ORR分别为44%和19%。该研究可能意味着，未来胶束紫杉醇替代老药并联合其他治疗，可能会取得更大成功。但是，细胞毒性依然存在，而神经毒性少很多。
RELAY方案获批肺癌适应证
RELAY研究旨在探索一代EGFR TKI联合雷莫芦单抗一线治疗EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者的疗效及安全性。雷莫芦单抗联合组和安慰组的中位PFS达到19.4个月和12.4个月，联合治疗可将疾病进展风险降低41%（HR=0.59, P＜0.001）。而且，在19缺失突变或L858R突变亚组中均有明显获益。基于此，今年5月26日，FDA批准雷莫芦单抗+EGFR TKI用于EGFR突变NSCLC患者的一线治疗。
免疫检查点抑制剂系列研究
CheckMate 227——一线无化疗
今年ASCO大会上，CheckMate 227研究更新，PD-L1≥1%的患者继续从双免疫治疗中取得OS获益（HR=0.79），纳武利尤单抗+伊匹木单抗、纳武利尤单抗和化疗的3年OS率分别为33%、29%和22%。PD-L1＜1%患者中，纳武利尤单抗+伊匹木单抗对比化疗的OS HR为0.64，三组的3年OS率分别为34%、20%和15%。今年5年15日，纳武利尤单抗+伊匹木单抗获FDA批准用于PD-L1＞1 NSCLC患者的一线治疗。
CheckMate 9LA——一线少化疗
CheckMate-9LA研究旨在评估与单独化疗（最多4个周期）相比，纳武利尤单抗（360mg， Q3W）与伊匹木单抗（1 mg/kg，Q6W）联合化疗（2个周期）一线用于转移性NSCLC患者的疗效。今年ASCO大会上公布了研究结果。
相比化疗，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗和化疗能够显著延长患者的OS,降低31%的死亡风险（HR=0.69，P=0.0006）。同时也观察到PFS和ORR具有显著改善。今年5月26日，纳武利尤单抗+伊匹木单抗+化疗获FDA批准用于无EGFR/ALK突变NSCLC患者的一线治疗。
IMpower110研究
今年10月，IMpower110研究发表于《NEJM》杂志。研究显示，不论组织学类型，在PD-L1高表达EGFR/ALK野生型患者中，阿替利珠单抗组的中位OS显著优于化疗组，延长了7.1个月。今年5月18日，阿替利珠单抗获FDA批准用于PD-L1≥50% NSCLC患者的一线治疗。今年9月，中国CDE纳入优先审评。
小结：从KEYNOTE-024（HR=0.63）、KEYNOTE-042（HR=0.81）、IMpower110研究（HR=0.59）来看，免疫治疗单药适合PD-L1≥50%患者。免疫治疗+化疗、免疫联合治疗（免化疗）或少化疗的HR相近。
中国锦上添花的临床研究
国产PD-1抑制剂小结：
头部四家（恒瑞、信达、百济、基石）已取得NSCLC初步阳性结果（PFS结果）；研究设计以Me-too设计为主；研究缺乏创新性的研究设计。
酝酿新突破的研究
信迪利单抗
中国本土唯一发表的新辅助免疫治疗研究，今年该研究发表在《JTO》杂志。
新辅助免疫治疗研究多为II期研究。目前数据显示，单药效果较差，双药效果较好。新辅助免疫治疗有较好的研究前景。
cMET扩增系列研究
吴一龙教授牵头的一项关于Tepotinib用于cMET扩增的II期研究，今年发表在《Lancet Respiratory Medicine》杂志。结果显示，在高cMET扩增组，Tepotinib和化疗组的中位PFS分别为16.6个月和4.2个月，中位OS分别为37.3个月和13.1个月。但由于患者入组慢，研究提前终止。
在cMET扩增系列研究中，部分研究已经发表，提示靶向cMET研究具有良好的前景。但难点之一在于：cMET扩增生物标志物的确定。目前仍存在的问题：cMET过表达和扩增、突变、HGF是什么关系？NGS扩增和FISH扩增的关系？
HER2突变——DESTINY-Lung01研究
今年ASCO大会上，II期DESTINY-Lung01研究公布结果。DESTINY-Lung01研究旨在评估型抗体药物偶联物DS-8201用于HER2过表达或者HER2突变非鳞状NSCLC患者的疗效。结果显示，ICR评估的ORR为61.9%，DCR为 90.5%，中位PFS为14个月。
HER2突变——小分子TKI吡咯替尼
今年7月，周彩存教授牵头的一项吡咯替尼用于HER2突变患者的II期研究发表于《JCO》杂志。结果显示，孤立评审委员会评估的ORR为30%，中位PFS为6.9个月，中位OS为14.4个月。
对于HER突变NSCLC，抗体偶联药物的前景似乎更好。
20外显子插入
今年ASCO大会上，EGFR-MET双特异性抗体amivantamab的I期CHRYSALIS研究结果公布。今年3月，FDA授予JNJ-6372突破性疗法认定，今年10月，CDE将其纳入突破性药物认定程序。
对于20外显子插入突变，抗体的疗效也优于小分子；而抗体需静脉注射，小分子药物需口服，如果二者疗效接近，小分子药物或更有前景。
今年ESMO大会上，I期CHRYSALIS研究公布联合队列结果，结果非常令人鼓舞，amivantamab联合lazertinib几乎对所有患者都有效。
目前，对于20外显子插入突变患者，仅有TAK-788和amivantamab获得FDA突破性疗法认定。
SINDAS研究——TKI联合放疗治疗寡转移
今年ASCO大会上，曾铭教授团队开展的SINDAS研究公布结果，研究共纳入133例患者，中位随访19.6个月时，EGFR TKI+放疗和单药组的中位PFS分别为20.2个月和12.5个月（HR=0.6188），中位OS分别为25.5个月和17.4个月（HR=0.6824）。该研究最大问题在于：PFS和OS时间比较接近，都在20个月左右。
KEYNOTE-799——PACIFIC研究演变
约40%患者在同步放化疗之后无机会接受免疫治疗。KEYNOTE-799评估了帕博利珠单抗+同步放化疗治疗局部晚期不可切除NSCLC患者的疗效和安全性。今年ASCO上公布的结果显示出，免疫联合治疗的安全性较好。
小荷才露的研究
1. 今年ASCO大会上，奥希替尼+吉非替尼用于EGFR突变NSCLC一线治疗的结果显示，ORR达88.9%，DCR达100%，该研究以创新的设计理念突破性研究EGFR耐药突变机制。
2.CITYSCAPE研究开辟了新型免疫检查点抑制剂（TIGIT抗体）的新天地。
3. 卢铀教授团队开展的一项研究：通过CRISPR技术对T细胞进行基因编辑去掉PD-L1以此达到治疗目的，结果显示，通过基因编辑似乎是免疫治疗的可行性方案，但目前需要完善研究设计，达到更高效且不会脱靶的治疗效果。
2020年，那些失败的研究
今年6月，FDA批准Lurbinectedi作为孤儿药用于小细胞肺癌的二线治疗。而今年12月，ATLANTIS结果公布，研究未达到主要终点。FDA可能撤回其用于SCLC二线治疗的批准。
总结
2002年早期EGFR突变肺癌治疗策略的改变：
1. 辅助治疗可选择四种方案：①奥希替尼辅助治疗；②吉非替尼辅助治疗；③辅助化疗后使用奥希替尼；④辅助化疗，可选用低毒的培美曲塞方案。
2. N2期完全切除术后不需要辅助放疗，针对局部晚期患者的治疗策略，目前无明显进展。
晚期NSCLC治疗策略总结：
今年是中国批准的针对驱动基因阳性晚期NSCLC的药物最多的一年，均可用药至不能耐受或无临床获益。
驱动基因阴性晚期NSCLC的治疗策略改变：
在PD-L１＞50%患者中，对于非吸烟者或女性患者，联合化疗方案更优；在PD-L１1~49%患者中，对于肝转移患者，IMPpwer150有一定优势；CheckMate227研究中，女性和非吸烟患者没有获益，CheckMate 9LA中非吸烟和大于75岁的患者疗效更差。卡瑞利珠单抗+化疗有独特的副作用。
吴一龙教授提出：肺癌治疗价值CTONG评分中应当考虑有效性、安全性、生存质量、补偿机制四者有机结合才能使患者获益最大化。
