牛挺教授：奥布替尼治疗r/r CLL中位随访14.3个月完全缓解率达10%，助力有限疗程探索
慢性淋巴细胞白血病（CLL）治疗后疾病负担与患者预后密切相关。传统疗效评价指标敏感性低，大部分患者获得缓解后骨髓/外周血仍存在残留病灶，是CLL复发的根源。基于流式细胞学和聚合酶链反应（PCR）的监测残留病灶（MRD）的敏感性可达10-4至10-5水平。目前CLL的治疗目标已从传统的完全缓解（CR）转变为深度缓解，即MRD阴性的缓解。奥布替尼是一种新一代高选择性BTK抑制剂，II期临床试验显示奥布替尼治疗复发难治性CLL（R/R CLL）的完全缓解（CR）率达10%，能克服17p-、TP53突变、11q-、IGHV未突变等不良预后，且患者耐受性良好。达到MRD阴性缓解的CLL患者有望停止药物治疗，达到彻底治愈的可能。奥布替尼治疗R/R CLL的临床CR率高，推测随着治疗和随访时间延长，更多患者可获得更深层次的缓解，为CLL将来停药带来了新的希望。【肿瘤资讯】特邀四川大学华西医院牛挺教授对奥布替尼进行深入解读。
牛挺
医学博士,主任医师,教授,博士生导师
四川大学华西医院血液科主任
中华医学会血液学分会常委，淋巴细胞疾病学组副组长
中国抗癌协会血液肿瘤专委会常委
中国初级医疗保健基金会血液病公益项目专家委员会副主委
中国医药教育协会血液专委会副主委，止血与血栓分会副主委
中华医学会《国际输血及血液学杂志》副总编辑
国家药品监督管理局药品审评中心外聘专家
四川省肿瘤学会血液肿瘤专业委员会主任委员
四川省医学会血液学分会候任主任委员
四川省血液内科医疗质量控制中心业务主任
牛挺教授认为CLL的治疗目标已经从疾病控制转向有限治疗，在有限治疗的探索中，高CR率提示可能获得更高的MRD转阴率，进而使患者有望停止药物治疗，进一步提高生存质量。奥布替尼在本届ASH更新的单药治疗r/r CLL/SLL的研究数据，中位随访时间14.3个月，CR率达到10%，相信随着随访时间的延长会有更多患者获得CR，这意味着将有更多患者获得MRD转阴的可能，这在以有限周期为目标的联合治疗中具有重要意义。并且，奥布替尼主要不良反应以1-2级为主，整体不良事件发生率低，安全性良好，也为多种治疗模式的探索创造了空间。
CLL治疗目标：深度缓解，更长生存
CLL是一种单克隆、成熟样小淋巴细胞的淋巴造血系统恶性疾病，其治疗已逐步从免疫化疗转变为靶向治疗模式，但目前CLL仍是一种不可治愈的疾病。CLL治疗后疾病负担与患者的预后密切相关。一线治疗后达CR的患者有更长的无进展生存（PFS）和总生存（OS）[1]。传统上主要根据患者临床症状、体征和常规实验室检测指标来评判疗效，这些临床指标在评估导致疾病复发的残留疾灶时敏感性有限。大多数获得临床CR的CLL患者骨髓/外周血中仍持续存在不能被常规实验室和影像学检测到而能被更敏感的流式细胞学或聚合酶链反应（PCR）分子生物学检测的残留病灶，即所谓的MRD。
MRD最终导致CLL临床复发。基于流式细胞学或PCR技术预测MRD的敏感性可达到10-4至10-5水平。德国CLL研究组在544例患者中比较了MRD与临床预后评估在患者预后方面的价值，结果显示MRD阴性CR、MRD阴性部分缓解（PR）、MRD阳性CR和MRD阳性PR患者的PFS分别为61个月、54个月、35个月和21个月[2]。MRD阴性是影响CLL患者PFS和OS的预后因素，孤立于治疗方案和已知的具有预后意义的遗传分子学改变，将其对CLL疗效评估和预后意义从仅接受一线治疗的患者基础上进一步拓宽。在接受一线治疗的CLL中，MRD阴性和MRD阳性的患者的10年PFS分别为65％和10％，10年OS分别为70％和30％[3]。达到MRD阴性的CR是实现长期无白血病状态甚至治愈CLL的前提。目前CLL的治疗目标已经发生了巨大转变，不再仅满足于传统意义上的CR，更要求达到深度缓解，即MRD阴性的缓解，以期达到更长生存。因此，达到MRD阴性逐渐成为CLL疗效评估的重要指标[4]。
奥布替尼治疗CLL：起效快，CR率高，安全性良好
BTK通路在B细胞发育、分化、增殖和生长等环节发挥着重要作用。奥布替尼是中国诺诚健华自主研发的新一代高选择性BTK抑制剂。今年的ASH会议更新报道了II期多中心研究奥布替尼（ICP-022）单药治疗R/R CLL的结果[5]。入组80例R/R CLL患者，中位随访14.3个月，所有患者均完成至少12疗程的奥布替尼治疗。结果显示，总有效率（ORR）达91.3%，CR率达10%。中位起效时间为1.87月，中位缓解持续时间（DOR）和中位PFS均未达到。另外，值得注意的是，17p-和TP53突变患者ORR均为100%，11q-和IGHV未突变患者ORR分别为94.7%和93.9%，这表明奥布替尼单药可克服17p-、TP53突变、11q-、IGHV未突变等不良预后。与随访8.7个月结果相比，CR率由3.8%提高至10%，推测随着治疗随访时间延长可能进一步提高CR率和缓解深度。
安全性方面，80例患者无房颤和第二原发肿瘤发生，无≥3级高血压发生，主要不良反应以1-2级为主，整体不良事件发生率低，安全性良好。
MRD阴性的CR：CLL有限疗程的探索
目前研究者们已在CLL领域探索治愈的可能，衡量标准为MRD转阴。CLARITY研究是一项II期临床试验，旨在评估BTK抑制剂联合BCL-2抑制剂用于R/R CLL患者的疗效和安全性，主要终点是治疗12个月后MRD阴性。结果显示，53％和36％的患者分别实现了外周血和骨髓MRD阴性。其中，在第14个月确认MRD阴性缓解的2例患者停止了药物治疗。此后，这2例患者没有复发，外周血和骨髓中MRD持续阴性。而CLL治疗后高CR率提示可能提高MRD的更高转阴率。
基于现有数据，新一代BTK抑制剂奥布替尼治疗R/R CLL可使更多患者获得临床CR，推测随着治疗随访时间延长，可能使更多患者获得完全缓解及更深度缓解，甚至达到停药的目标。
参考文献
[1]Bosch F, Ferrer A, Villamor N,et al. Fludarabine, cyclophosphamide, and mitoxantrone as initial therapy of chronic lymphocytic leukemia: high response rate and disease eradication. Clin Cancer Res. 2008 Jan 1;14（1）:155-61.
[2]Kovacs G, Robrecht S, Fink AM, et al. Minimal residual disease assessment improves prediction of outcome in patients with chronic lymphocytic leukemia（CLL） who achieve partial response: comprehensive analysis of two phase III studies of the german CLL study group. J Clin Oncol. 2016;34:3758‐3765.
[3]Kwok M, Rawstron AC, Varghese A, et al. Minimal residual disease is an independent predictor for 10‐year survival in CLL. Blood. 2016;128:2770‐2773.
[4]Thompson PA, Wierda WG. Eliminating minimal residual disease as a therapeutic end point: working toward cure for patients with CLL. Blood. 2016 Jan 21;127（3）:279-86.
[5]Hillmen P, Rawstron AC, Brock K, et al. Ibrutinib Plus Venetoclax in Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia: The CLARITY Study. J Clin Oncol. 2019 Oct 20;37（30）:2722-2729. doi: 10.1200/JCO.19.00894. Epub 2019 Jul 11.
