抗癌神药奥希替尼耐药后无药可用？多款新型靶向药解肺癌患者燃眉之急！
肺癌是全球发病率最高及死亡率最高的恶性肿瘤，发病率和死亡率分别占全部肿瘤的11.6%和18.4%。其中非小细胞肺癌（NSCLC）患者约占85%，晚期患者既往5年生存率约为5%。
铂类化学疗法一直是晚期非小细胞肺癌的标准一线治疗方案。但是，化学疗法的毒性和副作用会影响患者的身体健康和生活质量，而且治疗效果有限，在过去十年内没有很大的发展。随着医学技术不断进步，肺癌靶向治疗的出现，突破了肺癌治疗的瓶颈。
奥希替尼一线成王，生存优势显著
EGFR突变型肺癌人群是晚期肺癌中最幸运的一类患者，目前研发的一、二、三代TKI靶向药的口服治疗可让患者获得长期高质量生存，是目前肿瘤精准治疗的典范。特别是伴随2017年奥希替尼在国内上市，更让其生存优势提高到新的高度。
在使用靶向药治疗肺癌患者的过程中，基本上是顺序用药，先使用一代靶向药物（厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼）或者二代靶向药物（阿法替尼、达可替尼），然后再根据基因变异情况决定是使用第三代靶向药物奥希替尼还是化疗方案，这也是大部分医生采用的治疗策略。
作为EGFR第三代靶向药奥希替尼（Osimertinib，AZD9291），初治首选可达到18.9个月，而一代靶向药厄洛替尼或吉非替尼组为10.2个月。
基于此项研究结果，2018年4月，美国FDA批准奥希替尼用于EGFR突变非小细胞肺癌的一线治疗，通俗点讲，若是肺癌患者携带EGFR突变，无论是否存在T790M，都可以根据自身情况选择是否直接使用奥希替尼进行治疗。
而在2019年8月31日，中国国家药品监督管理局正式批准奥希替尼用于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌的一线治疗。
目前奥希替尼已被肺癌患者广泛使用，不过随着适用人群的增加，各位癌友不禁担忧，奥希替尼已经是第三代靶向药，而四代靶向药尚未获批上市，那么奥希替尼一线治疗后发生耐药怎么办？
多款新型靶向药劲爆亮相ESMO效果惊艳！
1
初治ORR达100%，新药-JNJ6372有望解决奥希替尼耐药
根据2020年ESMO大会上的报道，1期CHRYSALIS试验显示，在未经治疗以及奥希替尼耐药的EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者中，Aamivantamab联合lazertinib（拉泽替尼）显示出高有效率且耐受性良好。
【结果显示】
在奥希替尼耐药的患者中，客观缓解率可达36%，临床获益率（CBR）为60%（包括1例完全缓解，15例部分缓解）。
在20例可评估的初治患者中，客观缓解率和临床获益率均为100%。
2
疾病控制率达70%，新药U3-1402成为治疗耐药的希望之光
U3-1402是日本第一三共制药公司研发的Her3抗体偶联体药物，主要的治疗机理是通过U3-1402与Her3蛋白结合，然后将携带的治疗性药物送入肿瘤细胞内，以杀死肿瘤细胞。
其实早在2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）上就公布了U3-1402的初步数据，研究表明它能够全面对抗各种类型的EGFR-TKI治疗耐药，连奥希替尼耐药也有希望解决。在2019年的世界肺癌大会（WCLC）此药的控制率更是高达100%。
而在今年的ESMO大会上再次报道了U3-1402的最新临床数据，入组的患者为EGFR基因突变的非小细胞肺癌患者，且之前使用靶向药物和化疗后耐药，平均使用过4次治疗方案，90%的病人使用过化疗，平均使用过2种EGFR靶向药物，其中86%的患者之前用过奥希替尼。接近一半的病人曾经有过脑转移病灶。
【结果显示】
有1名患者可见病灶完全消失，13名患者肿瘤病灶缩小超过30%，达到了部分缓解。总体治疗应答率为25%，疾病控制率达70%。
这对于平均经过了4线以上治疗后耐药的患者而言是非常难能可贵的。除了疗效优异，安全性也可控。
3
第四代EGFR靶向药BLU-945横空出世！抗肿瘤活性强大！
EGFR突变的肺癌患者占比最高，靶向药物也最多，然而在奥西替尼后一旦出现耐药就非常棘手，经常遭遇“三重突变”，也就是EGFRL858R或外显子19缺失突变/T790M/C797S，目前没有任何获批的药物，大家都对能够克服这种难治突变的第四代EGFR靶向药充满期待！
在今年的ESMO大会上，专门针对这种三重突变的第四代EGFR抑制剂BLU-945初露锋芒，在多个临床前模型中显示强大的抗肿瘤活性。它可用于EGFR突变NSCLC患者的一线治疗，当然也可作为EGFR患者的二线治疗T790M突变的病人。
BLU-945是第四代EGFR TKI，可有效抑制三重突变型EGFR，能够涵盖多种耐药机制。
本次大会上，研究者报道了使用BLU-945治疗携带三联突变的小鼠模型。证实了BLU-945的治疗效果以及较好的安全性。研究人员将进一步测试BLU-945做为单一药物或与其他疗法结合使用来治疗奥西替尼耐药的EGFR阳性NSCLC患者，希望大家能够靠着一代又一代层出不穷的靶向药打败癌症。
BLU-945抑制EGFR三联突变的活性
注：不同化合物对携带不同突变的EGFR基因的抑制活性，IC50数值越小说明抑制效果越好
肺癌靶向治疗的前提——基因检测
现在，我们有很多的治疗选择。肿瘤学家可以更精准地选择具有更好结果和更好耐受性的疗法，对患者来说更是一件好事。越来越多肺癌患者将在科学指导和精准医疗指导下，合理地轮换药物。延长生存期，长期带瘤生存，将肺癌变成慢性病的梦想已经照进现实。
而对于肺癌患者，前期基因检测是绝对必要的。有助于选择化疗方案（这将是大多数患者的选择）及靶向治疗方案。还需要进行免疫组织化学研究来了解PD-L1水平等，当然，还要找到基因靶点，需要对靶标和TMB进行全面的分析。NCCN指南已经明确建议肺癌患者接受全基因组测序，全面检测突变靶点，而不是个别常见的靶点如：EGFR/ALK等。
参考文献
1.https://www.onclive.com/view/egfr-met-bispecific-antibody-amivantamab-excels-in-advanced-egfr-mutant-NSCLC
2.2020肺癌ESMO.PDF
