分子检测多方位出击助力临床

2020年12月12日由中国女医师协会、中国医药教育协会和高博医疗集团联合主办的高博医学论坛-精准诊断与治疗专场以线上+线下形式隆重召开。分子检测在肿瘤精准诊疗中的作用越来越重要，也是未来肿瘤诊疗的主要发展方向。【肿瘤资讯】就分子检测这一话题特别采访了高博医学诊断中心分子诊断实验室的郑勤龙教授。郑勤龙教授认为分子检测的最终目标就是服务于临床，以促进诊疗的精准与效力为已任，并以CAR-T细胞治疗为例，充分阐释了分子检测对实现肿瘤精准诊疗的重要作用。最后郑教授还介绍了一些其研究团队在CAR-T细胞治疗中正在进行的一些有关分子检测的研究与探索。

分子检测助力临床体现在疗效的提高

郑勤龙教授：肿瘤治疗现在已经进入个体化精准治疗时代，这主要依赖于分子生物学研究和肿瘤生物学研究的深入，发现了肿瘤发生发展在分子层面的机制，如基因结构的异常，包括基因点突变或易位等，这些异常导致了肿瘤的发生发展。不同变异对肿瘤预后、药物反应、药物耐受会有不同的影响，临床实践中如果能针对不同肿瘤的不同变异进行有针对性的治疗，可以极大提高治疗效率，预防复发，也就是说通过分子检测选择精准的靶向药物进行治疗以提高治疗效果，这是分子检测助力临床的最终目标。

分子检测在CAR-T治疗中的应用

郑勤龙教授：自2017年美国FDA批准了CAR-T治疗产品后，CAR-T治疗在血液肿瘤治疗中的应用取得了极大成功，目前这种治疗方法正在向其它肿瘤的治疗应用上发展，包括淋巴瘤以及一些实体瘤。

CAR-T治疗有别于传统化疗或生物药。首先CAR-T细胞是活的细胞产品，细胞携带经基因工程改造的可识别肿瘤表面抗原的CAR结构；其次CAR-T细胞是极度个体化的细胞，因为每个CAR都不一样，即每个患者的CAR-T都是独特的。这种独特首先体现在体外转染时，整合到基因组里的位置不同会影响CAR-T细胞在体内的表现，因此要对其转染位置进行监测，这就是分子检测的作用；其次每个人的T细胞与每个人的免疫功能均不相同，所以要对每个人的背景或特质进行评估，以保证CAR-T细胞治疗能取得比较好的疗效，举一个最简单的例子，有的肿瘤靶位点有突变，如果不知道这个突变就可能导致治疗无效，所以对肿瘤靶位点的选择也是分子检测助力临床治疗的体现；第三肿瘤本身具有异质性，高风险染色体改变或者基因变异如TP53改变可使肿瘤对CAR-T细胞治疗产生逃逸，导致疾病复发，这也需要通过分子检测提前发现；最后，有些患者的T细胞功能具有一些先天性的免疫缺陷，这不但影响T细胞杀伤功能，更会极大增加疾病复发可能性，从而影响CAR-T治疗效果，而分子检测可以发现这些缺陷从而提前规避。

总之，无论是CAR-T细胞的功能还是肿瘤背景的评估，都离不开分子检测，只有经分子检测精准评估后才能保证CAR-T细胞治疗取得较好的疗效。  

2020ASH会议中血液肿瘤分子检测研究的启示

郑勤龙教授：血液肿瘤的分子检测与诊断的最终目的有二：首先是精准诊断，为临床提供信息以指导临床治疗，所以新的标志和靶点一直是研究热点和关注热点；第二对疗效和预后进行评估，从分子层面提供信息指导临床分层，如针对不同通路的信号靶点选择靶向用药，通过对微小残留的检测评估其对预后的影响，这些也是目前分子检测研究的热点。

我们目前正在开发从分子水平上评估CAR-T细胞的分析系统，包括评估CAR-T细胞的体内激活和体内存活时间，因为现在临床经常遇到的问题就是有些CAR-T细胞存活时间短，造成抗原阳性复发；另外系统还拟评估CAR-T细胞的杀伤毒性作用，包括是否有先天免疫性缺陷影响T细胞的杀伤功能，是否存在信号通路调控异常影响CAR-T细胞的杀伤功能等；这项分析系统还拟实现对CAR-T细胞的监测，是整个治疗过程的监测，明确CAR-T细胞数量或治疗是否达到预期要求。总之，这些分子检测内容汇聚成为一个系统，为临床提供尽可能多的信息，以指导临床更好的选择和应用现有治疗，以改善疗效、提高患者生存为最终目标。