青少年附件包块的诊治策略
青少年附件包块是青少年妇科就诊中的常见问题，多数情况下附件包块是良性疾病，如常见的囊性畸胎瘤，但也有妇科恶性肿瘤的情况，这个年龄阶段容易罹患的是卵巢恶性生殖细胞肿瘤（MOGCT）、性索间质肿瘤、支持-间质细胞肿瘤（SLCTs）、幼年型颗粒细胞瘤及胚胎型横纹肌肉瘤等。因患儿年龄不同，首次就诊可能会在儿科（年龄小于14岁）、外科、妇产科（初潮后期）、妇科肿瘤专科，所以应该梳理青少年附件包块的诊治流程，及早明确附件包块的诊断，及时做出合理的附件包块的治疗，综合各个学科优势，联合儿科、影像科、病理科、妇科肿瘤医生、生殖内分泌专家及儿童青少年心理专家综合诊治、合理管理，使其在这一特殊时期得以规范治疗。
1 青少年附件良性肿瘤的诊治要有长期管理的理念
青春期卵巢开始发育，有周期性月经，卵巢囊肿一般是在出现症状如腹痛、痛经或者扪及下腹包块于妇科就诊时发现。青春期常见的良性附件包块包括囊性成熟性畸胎瘤、单纯囊肿或者滤泡囊肿、卵巢子宫内膜异位囊肿、上皮性肿瘤如黏液性囊腺瘤等。在处理青少年附件良性肿瘤方面，应该有长期管理的理念，患者处于青春期，对于附件肿瘤首先需明确是生理性还是病理性，是采取临床观察还是必要的手术干预。如果手术治疗，手术方式及手术范围术前都需要认真考虑，除非急诊囊肿扭转手术，其他常规择期手术应该在术前全面评估，多维度考虑并有长期管理的理念。
手术范围、生育力的保护都是需要考虑的，目前有很多青少年附件包块的评分系统用以指导手术行囊肿切除或者附件切除。以女性年龄小于19岁、DePriest score<7分（基于肿瘤大小、囊肿壁情况及有无分隔）来区分，其预测良性肿瘤灵敏度为88%，特异度高达95%；另外一个评分Uelandindex score<7分（也是基于肿瘤大小、肿瘤影像学表现）来区分，其预测良性肿瘤的灵敏度为90%，特异度达92%。一般影像学检查对畸胎瘤有非常高的确诊率，在影像学上有特异性的表现，成熟畸胎瘤超声可见特异性的Rokitansky结节，对明确诊断非常有帮助，同时超声可分辨液体是脂肪还是其他成分，超声诊断具有超过90%的准确率。CT和MRI影像检查更是可以在术前明确畸胎瘤的诊断，90%以上的CT可以明确影像下的脂肪显像或者骨骼钙化病灶，术前与卵巢其他类型的肿瘤明确区分，为附件囊肿手术剔除提供依据。
巨大的畸胎瘤需要警惕有未成熟成分的存在，包括肿瘤标志物及影像学也可以提示，如果高度怀疑有未成熟畸胎瘤成分，手术需要切除患侧附件。良性畸胎瘤还应警惕囊肿扭转及囊肿破裂，若查体发现有畸胎瘤建议择期手术，否则一旦发生扭转，急诊手术则不得不切除扭转坏死的附件。在N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体自体免疫性脑炎患者中有36%合并有卵巢的成熟性畸胎瘤，剔除附件的畸胎瘤后NMDA受体自体免疫性脑炎可出现临床好转。Dai等总结的108例NMDA受体自体免疫性脑炎患者中，有29例经过手术明确有卵巢成熟性畸胎瘤，而且这些病例中卵巢畸胎瘤直径并不大（1~4cm），因此在NMDA受体自体免疫性脑炎患者中要警惕有合并卵巢成熟性畸胎瘤的可能。
青少年妇科子宫内膜异位症有其特殊的临床特点，痛经的女孩不易直接诊断子宫内膜异位症，常常在卵巢子宫内膜异位囊肿形成后才能明确诊断，青春期的子宫内膜异位症发病时间早，距离生育时间长，非常强调患者管理。2017年Lee等报道手术诊断的青少年子宫内膜异位症患者105例，平均年龄19，疼痛或痛经比例接近60%，月经初潮数年后发病，卵巢囊肿的直径在7cm左右，14%有子宫直肠陷凹的全封闭。北京协和医院报道经过手术病理诊断且年龄小于20岁的子宫内膜异位症有60余例，若术后没有药物干预，几乎100%在术后3~5年内复发，而使用药物管理会推延复发，痛经也会减轻，药物治疗中尤其是以促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）治疗最能延迟复发的时间。
因此，青少年妇科良性肿瘤中卵巢子宫内膜异位囊肿也是常常要考虑的诊断，一般从初潮到形成一个需要手术处理的卵巢囊肿需要4年以上时间，这些早期就形成的子宫内膜异位症其病理不同于成人子宫内膜异位症，青少年常常会延迟手术病理诊断，难以得到及时治疗，长时间生活地点迁移也会造成这些患者难以得到长期连续的药物管理。因此，青少年子宫内膜异位症治疗目标有3个：（1）症状控制，治疗疼痛（2）延迟复发，避免再次形成卵巢子宫内膜异位囊肿（3）保护卵巢功能，保留生育力。
2 青少年卵巢恶性肿瘤强调及时规范诊治
不同年龄所罹患肿瘤不同，青少年妇科恶性肿瘤属于罕见肿瘤，病理类型和临床特点不同于成人的卵巢恶性肿瘤。青少年常见的卵巢（性腺）恶性肿瘤类型及年龄分布各不相同（见表1），术前评估非常重要，对于MOGCT常常有非常敏感的肿瘤标志物，术前依据血液肿瘤标志物就可以大致了解肿瘤病理类型。MOGCT是一类病理发生来源于原始生殖细胞的肿瘤，发病年龄有两大高峰：一个是儿童期，7岁以内幼女；另一个是在青春期至成人期之间（14~18岁）。以三大类常见MOGCT为例，北京协和医院妇瘤中心病例记录的未成熟畸胎瘤患者平均年龄为17，80%的卵巢卵黄囊瘤患者发病年龄小于30，平均年龄14，最小6个月。无性细胞瘤（包括单纯的无性细胞瘤及混有少量其他成分的无性细胞瘤）患者最小12，最大31，平均年龄21岁。性索间质肿瘤常常有激素的分泌，有时会伴有性早熟、月经紊乱或者高雄激素的表现。
2.1 手术治疗理念 MOGCT和性索间质肿瘤是青少年女性常见的附件恶性肿瘤，这两类肿瘤常常仅累及单侧附件，早期常见，在肿瘤手术治疗中通常选择保留生育功能的手术方式，即保留生育功能的MOGCT分期手术，或者仅行患侧附件切除，术中探查淋巴结，对于没有肿大的淋巴结不再行系统淋巴清扫。在晚期病例，因MOGCT对化疗非常敏感，也较少在对侧卵巢复发，同时有非常敏感的肿瘤标志物，所以即使晚期的MOGCT，也可实施保留生育功能的肿瘤细胞减灭手术。
手术入路选择上，对于MOGCT以开腹纵切口探查为主要方式，只有在特别谨慎选择的病例中可以采用腹腔镜手术。腹腔镜手术一般应用于囊性肿瘤，没有肿瘤标志物升高，肿瘤界限清楚，术中完整附件切除能够避免肿瘤破裂的风险，同时肿瘤直径大小适合标本袋完整取出的病例。对于任何实性肿瘤，有甲胎蛋白（AFP）及&β;-hCG升高、怀疑含有内胚窦瘤成分或者胚胎癌成分，肿瘤以实性成分为主，肿瘤大小无法通过标本袋取出，均应该选择开腹纵切口探查手术方式。无论开腹纵切口探查还是微创腹腔镜手术，均要始终贯彻无瘤手术原则，不能将全面的分期手术变成肿瘤期别从ⅠA期升级到ⅠC期的升分期手术，任何牺牲肿瘤分期换取的微创都会增加肿瘤复发风险，从而影响肿瘤的预后甚至威胁患者生命。
2.2 术后的辅助治疗要及时规范 早期低危的MOGCT预后良好，对于低危患者强调主动密切随诊（active surveillance），尤其是儿童青少年的未成熟畸胎瘤，Ⅰ期未成熟畸胎瘤不分病理分级均可以采取密切随诊，在意大利MITO-9研究中发现，密切随诊不影响Ⅰ期未成熟畸胎瘤的预后。Wang等报道的70余例Ⅰ期卵巢未成熟畸胎瘤行辅助化疗并不能改善预后，对Ⅰ期未成熟畸胎瘤的低危患者采取随诊观察，可以减少化疗的毒副反应。
但对于高危患者，尤其是组织病理类型含有内胚窦瘤和胚胎癌成分一定要严格遵从化疗规范。MOGCT初次规范的化疗是获得临床良好预后之关键。作为MOGCT治疗的手术基本原则，保留生育功能的手术不受期别的限制。在化疗方案上，顺铂、依托泊苷联合博莱霉素的PEB方案是治疗MOGCT的标准化疗方案。MOGCT化疗强调正规、足量、及时：“正规”指规范用药，药物不能随意更换，每21d为1个周期，不能任意拖延；“足量”是指按患者体表面积计算用量，不能轻易减量；“及时”是指术后尽早化疗，不要延误时间，术后1周左右就应该开始化疗，只有这样才能达到预期效果。复发或未控的MOGCT患者中大多数在首次治疗过程中存在着化疗方案杂乱，未做到正规、足量、及时，不规范治疗是最终导致初始治疗失败的主要原因。经过严格规范用药的Ⅰ期MOGCT可达到几乎100%的治愈率，临床晚期Ⅲ~Ⅳ期经过严格规范化疗也可达到85%以上的治愈率；而对于那些复发未控的MOGCT进行挽救性手术加化疗的治愈率也只在50%左右。
罹患MOGCT的患者均是年轻女性，因此一定要严格初次治疗的及时规范，强调治疗前全面评估并制定合理的治疗计划，包括肿瘤评估、手术计划、生育保留、化疗方案等。手术范围和术后化疗方案应遵循指南，标准化疗方案是经过严格的临床试验，有证据支持的最获益的治疗，治疗中副反应是可以控制的。应适时转诊高危组病例，多项研究均提示有经验的国家诊治中心或者区域诊治中心在治疗上有更多的临床经验，高危患者可以得到更好的预后。正确处理化疗副反应，包括血液学毒性、消化道反应、肾脏毒性等，这些副反应的处理是为了标准治疗的如期进行，保证患者预后获益的最大化。强调随诊的重要性、药物副反应的管理是患者长期生存质量的保证，尤其博莱霉素对肺功能的影响、生育力的评估，均是患者治疗后长期生存管理的项目。
2.3 提升罕见的青少年卵巢恶性肿瘤诊治水平 包括卵巢SLCTs（sertoli-Leydig cell tumors）、幼年颗粒细胞瘤（juvenilegranulosacell tumors，JGCT）、胚胎型横纹肌肉瘤等更罕见的青少年罹患的卵巢恶性肿瘤，原则上建议转诊到区域或国家级诊疗中心，这些肿瘤因发病率低且罕见，常常需要有经验的病理医生诊断。以卵巢SLCTs为例，Gui等总结的北京协和医院妇科肿瘤中心就诊的40例卵巢SLCTs患者，占同期卵巢恶性肿瘤的0.41%。中位发病年龄28，均是单侧附件发病，以单侧实性肿瘤为主，临床上有高雄激素表现占62.5%（25/40），高雌激素表现占15%（6/40）及没有激素变化占22.5%（9/40）。卵巢SLCTs患者总体预后良好，对肿瘤行进一步基因检测发现体系及胚系DICER1突变，19例中4例发生体系突变（21.1%），17例中4例发生胚系突变，在小于18岁发病的患者中体系和胚系的DICER1突变比例最高。另外，来源卵巢的幼年颗粒细胞瘤也是单侧受累常见，早期未发生肿瘤破裂，大致临床ⅠA期的患者一般预后良好，可以长期生存；但晚期患者化疗不敏感，预后非常差。青少年女性在接近成人阶段也会发生上皮性肿瘤，肿瘤类型以黏液性肿瘤及高钙型小细胞癌（small cell ovarian carcinoma）相对常见。卵巢小细胞癌预后最差，发病时常常是晚期，患者平均总生存期18个月。
3 青少年附件包块诊治要有成长阶段生长发育整体理念
北京协和医院妇科内分泌确诊的292例含有Y染色体的性腺发育异常（DSD）患者，性腺生殖细胞肿瘤发生率为15.4%。这一部分患者接受的是预防性性腺切除手术，通常肿瘤小、期别早、预后好。在长期生存患者调查中，接受预防性性腺切除、个体化手术、心理支持干预等治疗后，其MOGCT对生存质量没有影响。但是如果这类患者没有及时发现性发育异常，尤其是外生殖器官没有发育异常，待18岁因原发闭经就诊，或者因为盆腔包块发生了MOGCT就诊，此时常常肿瘤巨大，期别晚期，治疗效果和预后不好。Y染色体与DSD患者性腺肿瘤发生相关机制研究是近年热点。Y染色体上存在性腺肿瘤发生的相关基因位点即Y染色体性腺母细胞瘤位点（GBY），是DSD患者性腺肿瘤发生的使动因素，在男性睾丸中发挥正常作用，使性腺正常发育，但在未分化的性腺中发挥致瘤作用。性腺发育异常的MOGCT尤其是卵黄囊瘤、胚胎癌等组织类型，常常预后比正常性发育的预后要差。在儿童肿瘤临床试验AGCT0132中，伴有性腺发育异常的生殖细胞肿瘤其3年无瘤生存期及3年生存期均低于正常核型发育的MOGCT。
妇科内分泌医师应该有肿瘤风险意识，对于原发闭经或性腺发育异常初次就诊的患儿，应警惕有46XY或者45X、45X/45XY等含有Y染色体的性发育异常。而对于妇科肿瘤医生应有内分泌思维，以盆腔包块就诊的青少年女性患者，应关注第二性征发育及月经情况，当存在原发闭经或第二性征不发育或发育欠佳时，应及时进行性激素水平检测及染色体核型分析。
青少年妇科恶性肿瘤更需要相关的遗传咨询，发育异常还包括基因的突变，青少年妇科恶性肿瘤尤其要重视遗传方面的筛查，多数青少年妇科肿瘤是非上皮性的，非上皮性肿瘤包括DICER1综合征、Peutz-Jeghers综合征均提示有高卵巢肿瘤风险，奥利埃综合征（Ollier syndrome）及Maffucci综合征和幼年颗粒细胞瘤有特异性的关联。见表2。
4 青少年附件包块诊治中始终需要考虑生育力的保护
治疗青少年卵巢肿瘤中要保护女性的生殖功能和内分泌功能，新的交叉学科肿瘤生育学（Oncolfertility）也应运而生。生育力保护包括卵母细胞冻存、胚胎冻存、卵巢组织冻存以及药物治疗和手术移位自体卵巢。儿童青少年接受肿瘤治疗前提倡多学科协作，包括妇科肿瘤、儿科、血液科、生殖内分泌及遗传咨询专家等共同讨论，向患者解释治疗过程中的毒副反应并告知治疗带来不孕的可能性，并为其提供生育力保护的建议和治疗指导。重视肿瘤患者的生育力保护，对提高其肿瘤治愈后生存质量具有重要的意义。各种方法间的选择如卵母细胞冻存、胚胎冻存虽然具有一定的局限性及失败率，但均可以满足患者未来的生育要求。卵巢悬吊移位手术在保护卵巢功能方面的效果有时随着放疗进行无法达到保留生育力的目的。肿瘤的治疗时间紧迫，常不能等待促排卵冻卵，卵巢组织冻存也是一种选择，可以帮助解决患者癌症痊愈后的生育问题，同时还能够恢复卵巢的内分泌功能。
总之，对于青少年妇科附件包块的诊治，应该有长远的眼光，及时明确诊断，合理制定诊治计划，始终有生长发育的整体观，追求肿瘤治疗预后获益的最大化和生育力保护的双赢化（参考文献略）
